№ 2. Адренорецептори, ефектите от тяхната стимулация и блокада

Вие четете поредица от статии за антихипертензивни (антихипертензивни) лекарства. Ако искате да получите по-цялостен поглед върху темата, започнете от самото начало: преглед на антихипертензивните лекарства, действащи върху нервната система.

Адренорецепторите са рецептори, чувствителни към катехоламини. Катехоламини включват епинефрин (епинефрин), норепинефрин и техния прекурсор допамин. Както трябва да запомните от предходната статия за структурата на симпатиковата нервна система, адреналинът и норепинефринът се освобождават в кръвта от надбъбречната мозък и също са медиатори (предаватели на възбуда) в много синапси (места за контакт с клетките, където се предава нервно вълнение).

Има много рецептори в нашето тяло, които са податливи на катехоламини. Адреналинът и норепинефринът действат по различен начин върху различни подтипове адренорецептори, така че ефектите на тези катехоламини също са малко по-различни. Например, норепинефрин в сравнение с адреналин свива кръвоносните съдове повече и причинява по-голямо повишаване на кръвното налягане.

Структура на Synapse

Сега се обръщаме към изброяването на видовете и ефектите на адренорецепторите. Това е материал от хода на нормалната физиология, но неговото усвояване ще ви позволи лесно да предскажете както полезните, така и страничните ефекти на лекарствата, действащи върху адренергичните рецептори.

Опростената таблица изглежда така:

• повишена сърдечна честота
• увеличаване на сърдечната честота (HR),
• повишена проводимост в сърдечната проводимост,
• повишен риск от различни аритмии

• отслабване на силата на контракциите
• намаляване на сърдечната честота,
• влошаване на проводимостта
• намаляване на риска от аритмия

1. рецепторните стимуланти също се наричат ​​миметици (гръцки mimētikos - имитиращи) и агонисти (лат. агон - борба). Например: адреномиметици, р агонисти₂-адренергични рецептори.
2. Рецепторните блокери се наричат ​​антагонисти (гръцки. Анти-против). По-рядко - (.) Литици (от гръцки. Лизис - разтваряне). Например:
   • антихолинергици също се наричат ​​антихолинергици,
   • Блокерите на калциевите канали (ВРС) се наричат ​​калциеви антагонисти (АН). Отделно ще разкажа за тази важна група антихипертензивни лекарства.

В медицината се използва голям брой лекарства, които засягат адренергичните рецептори.

За а-адренорецепторен акт:

1. алфа₁-адреномиметици: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин се прилагат локално към носа за лечение на ринит и назална конгестия, свиване на кръвоносните съдове, имат антиконгестивен (антиедематозен) ефект.
2. алфа₁-адренергични блокери: лекарства за лечение на хипертония и урологични проблеми.
3. алфа₂-адреномиметици: лекарства с централно действие за лечение на артериална хипертония (клофелин и др.).
4. алфа₂-адренергични блокери: йохимбин (стимулатор на потентността).

: -Адренорецепторен акт:

1. бета₁-адреномиметици: добутамин, ибопамин. Това са стимуланти за сърдечна дейност при остра сърдечна недостатъчност (например при инфаркт на миокарда).
2. β₁-адренергични блокери: лечение на артериална хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.
3. бета₂-адреномиметици: салбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Използва се за разширяване на бронхите при бронхоспазъм и бронхиална астма.

Алфа 2 адренорецептори

Тахикардия, увеличаване на сърдечния дебит и AV скорост

Juxtaglomerular бъбречни клетки

Повишена секреция на ренин

Активиране на вазомоторния център

Съдове със скелетни мускули

Разширяване, намаляване на кръвното налягане

Релаксация, намаляване на възбудимостта

Cells-клетки на островчетата Лангерханс

ADR

вещи

-съдове на кожата и лигавиците (в по-голяма степен)

-коремни органи

-мозъка и сърцето (по-малко, тъй като те са доминирани от B2 рецептори, разделящи съдове)

Не е катехоламин (съдържа само 1 хидроксилна група в ароматното ядро). Малко засегнати от COMT - повече дълго ефект. Преобладава действието на съдовете.

1. Свиване на кръвоносните съдове.

2. Разширяване на ученика (активира а1 рецепторите радиаленмускули на ириса)

3. Намаляване на вътреочното налягане (увеличава изтичането на вътреочната течност).

1. Лечение на остра хипотония 0,1-0,5 ml 1% разтвор в 40 ml 5-40% разтвор на глюкоза

2.Ринит, конюнктивит. 0,25% -0,5% разтвори

3. С местни анестетици (за намаляване на резорбтивния ефект)

4. Проверка на фундуса

разширяване на зеницата (по-къса от атропина)

5. Лечение на откритоъгълна глаукома.

Стимулиране на пресинаптичен α₂-адренорецептори в централната нервна система (спирачка).

Тези рецептори, стабилизиращи пресинаптичната мембрана, намаляват освобождаването на медиатори

(норепинефрин, допамин и възбудителни аминокиселини - глутамин, аспарагин).

Антихипертензивен ефект поради намаляване на освобождаването на норепинефрин в пресорни неврони на CDC.

Това намалява централния симпатичен тон и повишава тонуса на блуждаещия нерв.

Локализация α₂- рецептори и техните стимулиращи ефекти

Medulla oblongata - намаляване на тонуса на симпатиковата нервна система, повишаване на тонуса на блуждаещия нерв.

Церебрална кора - седация, сънливост.

панкреас- инхибиране на инсулиновата секреция.

Пресинаптична мембрана- намаляват отделянето на норепинефрин от окончанията на симпатиковите нерви. Повишено освобождаване на ацетилхолин от окончанията на парасимпатичните нерви.

През последните години тези лекарства се използват рядко, поради лошата им поносимост.

-седация (сънливост, обща слабост, нарушена памет),

Класификация на адренергичните блокери и техния ефект върху мъжкото тяло

Днес блокерите се използват широко в различни области на фармакологията и медицината. Аптеките продават различни видове лекарства на базата на тези вещества. Въпреки това, за вашата безопасност е важно да знаете техния механизъм на действие, класификация и странични ефекти.

Какво е адренорецептори

Тялото е добре координиран механизъм. Връзката между мозъка и периферните органи, тъканите се осигурява от специални сигнали. Предаването на такива сигнали се основава на специални рецептори. Когато рецепторът се свърже с неговия лиганд (известно вещество, което разпознава този конкретен рецептор), той осигурява по-нататъшно предаване на сигнала, по време на което настъпва активиране на специфични ензими.

Пример за такава двойка (рецептор-лиганд) е катехоламинови адренорецептори. Последните включват адреналин, норепинефрин, допамин (техният прекурсор). Съществуват няколко вида адренорецептори, всяка от които задейства собствена сигнална каскада, в резултат на която в нашето тяло възникват фундаментални реорганизации.

Алфа адренорецепторите включват алфа1 и алфа2 адренорецептори:

1. Алфа1 адренорецепторът се намира в артериолите, осигурява им спазъм, повишава налягането, намалява съдовата пропускливост.
2. Алфа 2 адренорецепторът понижава кръвното налягане.

Бета адренорецепторите включват бета1, бета2, бета3 адренорецептори:

1. Бета1 адренорецепторът увеличава сърдечната честота (както тяхната честота, така и силата), артериалното налягане се увеличава.
2. Бета2 адренорецепторът увеличава количеството на глюкозата, постъпваща в кръвта.
3. Бета3 адренорецепторът се намира в мастната тъкан. Когато се активира, той осигурява производство на енергия и увеличено производство на топлинна енергия.

Алфа1 и бета1 адренорецепторите свързват норепинефрин. Алфа2 и бета2 рецепторите се свързват както с норепинефрина, така и с адреналина (бета2 адреналинът се улавя по-добре от адренорецепторите).

Механизми на фармацевтичните ефекти върху адренорецепторите

Има две групи от принципно различни лекарства:

• стимуланти (те са адреномиметици, агонисти);
• блокери (антагонисти, адренолитици, адреноблокатори).

Действието на алфа-1 адреномиметика се основава на стимулирането на адренергичните рецептори, в резултат на което настъпват промени в организма.

Списък на наркотиците:

Действието на адренолитиците се основава на инхибирането на адренорецепторите. В този случай, адренорецепторите предизвикват диаметрално противоположни промени.

Списък на наркотиците:

Така, адренолитиците и адренергичните миметици са антагонистични вещества.

Класификация на адренергични блокери

Систематиката на адренолитиците се отблъсква от вида на адренорецептора, който този блокер блокира. Съответно разпределете:

1. Алфа-блокери, които включват блокери алфа1 и блокери алфа2.
2. Бета-адреноблокатори, които включват бета1 блокери и бета2 адренергични блокери.

Адренергичните блокери могат да инхибират един или няколко рецептора. Например, веществото пиндодол блокира бета1 и бета2 адренорецепторите - такива адреноблокатори се наричат ​​неселективни; Веществото Esmolod действа само върху бета-1 адренорецептор - такъв адренолитик се нарича селективен.

Редица бета-блокери (ацетобутолол, окпренолол и др.) Имат стимулиращ ефект върху бета-адренергичните рецептори, често се предписват на хора с брадикардия.

Тази способност се нарича вътрешна симпатична активност (ICA). Следователно, друга класификация на наркотици - с ICA, без ICA. Тази терминология се използва главно от лекари.

Механизмите на действие на адренергичните блокери

Ключовото действие на алфа-адренергичните блокери е тяхната способност да взаимодействат с адренергичните рецептори на сърцето и кръвоносните съдове, „да ги изключи”.

Адренергичните блокери се свързват с рецепторите вместо с техните лиганди (адреналин и норепинефрин), като резултат от това конкурентно взаимодействие, те предизвикват напълно обратен ефект:

• намалява диаметъра на лумена на кръвоносните съдове;
• повишава се кръвното налягане;
• повече глюкоза отива в кръвта.

Към днешна дата съществуват различни лекарства на базата на алфа-адреноблакатор, които имат както общи фармакологични свойства за тази линия лекарства, така и много специфични.

Очевидно е, че различните групи блокери имат различно въздействие върху организма. Съществуват и няколко механизма за тяхната работа.

Алфа-блокерите срещу алфа1 и алфа2 рецепторите се използват предимно като вазодилататори. Увеличаването на лумена на кръвоносните съдове води до подобрено кръвоснабдяване на органа (обикновено лекарствата от тази група са предназначени да помагат на бъбреците и червата), налягането се нормализира. Количеството венозна кръв в горната и долната вена намалява (този показател се нарича венозен връщане), което намалява натоварването на сърцето.

Препаратите алфа-адренергични блокери се използват широко за лечение на заседнали пациенти и пациенти със затлъстяване. Алфа-блокерите предотвратяват развитието на рефлексния пулс.

Ето някои ключови ефекти:

• разтоварване на сърдечния мускул;
• нормализиране на кръвообращението;
• намалено задух;
• ускорена инсулинова абсорбция;
• намалява налягането в белодробната циркулация.

Неселективните бета-блокери са предназначени основно за борба с коронарната болест на сърцето. Тези лекарства намаляват вероятността за инфаркт на миокарда. Способността да се намали количеството на ренин в кръвта поради употребата на алфа-аденоблокаторите с хипертония.

Селективните бета-блокери подпомагат работата на сърдечния мускул:

1. Нормализира сърдечната честота.
2. Насърчаване на антиаритмичното действие.
3. Те имат антихипоксичен ефект.
4. Изолирайте зоната на некроза по време на инфаркт.

Бета-блокерите често се предписват на лица с физическо и психическо претоварване.

Показания за употреба на алфа-блокери

Съществуват редица основни симптоми и патологии, при които на пациента се предписват алфа-блокери:

1. С болестта на Рейно (спазми се появяват на върха на пръстите, с течение на времето пръстите стават подути и цианични; могат да се развият язви).
2. При остра главоболие и мигрена.
3. Когато се развие хормонално активен тумор в бъбреците (в хромафинови клетки).
4. За лечение на хипертония.
5. При диагностициране на артериална хипертония.

Съществуват също редица заболявания, чието лечение се основава на адренергични блокери.

Ключови области, в които се използват адренергични блокери: урология и кардиология.

Адренергични блокери в кардиологията

Обърнете внимание! Често объркани понятия: хипертония и хипертония. Хипертонията е заболяване, което често става хронично. При хипертония се диагностицира повишаване на кръвното налягане (кръвно налягане), общ тон. Повишеното кръвно налягане е - хипертония. По този начин, хипертонията е симптом на заболяването, например, хипертония. При постоянно хипертонично състояние, човек увеличава риска от инсулт или инфаркт.

Употребата на алфа аденоблокари при хипертония отдавна навлезе в медицинската практика. За лечение на хипертония се използва теразозин - алфа1 адренергичен блокер. Използва се селективният блокер, тъй като под неговото влияние сърдечната честота се увеличава в по-малка степен.

Основният елемент на антихипертензивното действие на алфа-блокерите е блокирането на вазоконстрикторните нервни импулси. Поради това луменът в кръвоносните съдове се увеличава и кръвното налягане се нормализира.

Важно е! С антихипертензивната терапия помнете, че хипертонията има свои собствени капани в лечението: в присъствието на алфа-адренергични блокери, кръвното налягане намалява неравномерно. Хипотоничният ефект преобладава в изправено положение, поради което при промяна на позата пациентът може да загуби съзнание.

Адренергичните блокери се използват също при хипертонична криза и хипертонична болест на сърцето. В този случай обаче те имат съпътстващ ефект. Необходими са консултации с лекар.

Важно е! Някои алфа-блокери не се справят с хипертония, тъй като те действат предимно върху малки кръвоносни съдове (затова се използват по-често за лечение на заболявания на мозъчната и периферната циркулация). Антихипертензивният ефект е по-характерен за бета-блокерите.

Адренергични блокери в урологията

Адренолитиците се използват активно при лечението на най-често срещаната урологична патология - простатит.

Употребата на адренергични блокери при простатит се дължи на способността им да блокират алфа-адренергичните рецептори в гладката мускулатура на простатната жлеза и пикочния мехур. Такива лекарства като тамсулозин и алфузозин се използват за лечение на хроничен простатит и аденом на простатата.

Действието на блокерите не се ограничава до една борба срещу простатит. Препаратите стабилизират потока на урината, поради което метаболитни продукти, патогенни бактерии се отстраняват от тялото. За да се постигне пълният ефект на лекарството се изисква двуседмичен курс.

Противопоказания

Има редица противопоказания за употребата на адренергични блокери. На първо място, пациентът има индивидуална предразположеност към тези лекарства. С синус на синусовия блок или синус на синусовия възел.

При наличие на белодробни заболявания (бронхиална астма, обструктивна белодробна болест) лечението с адренергични блокери също е противопоказано. При тежки чернодробни заболявания, язви, диабет тип I.

Тази група лекарства също е противопоказана при жени по време на бременност и по време на кърмене.

Блокерите могат да предизвикат редица общи странични ефекти:

• гадене;
• припадъци;
• проблеми със стола;
• виене на свят;
• хипертония (при смяна на позицията).

Следните странични ефекти (от индивидуален характер) са характерни за алфа-1 адренергичен блокер:

• понижаване на кръвното налягане;
• повишаване на сърдечната честота;
• замъгляване на зрението;
• оток на крайниците;
• жажда;
• болезнена ерекция или обратно, намаляване на възбудата и сексуалното желание;
• болки в гърба и в областта на гърдите.

Алфа-2 рецепторните блокери водят до:

• появата на тревожност;
• намаляване на честотата на уриниране.

Алфа1 и алфа2 рецепторните блокери допълнително причиняват:

• хиперреактивност, която води до безсъние;
• болки в долните крайници и сърцето;
• слаб апетит.

адренергични рецептори

Адренорецептори Алфа адренорецептори

Бета-адренергични рецептори

ADR E N O M I M I T I C I

вещи

-съдове на кожата на лигавиците (в по-голяма степен)

-мозъка и сърцето (по-малко, тъй като те са доминирани от 2 рецепторно-дилатационни

Не-катехоламин (съдържа само 1 хидроксилна група в ароматното ядро). Малко са изложени на COMT - има дълготраен ефект. Преобладава действието на съдовете.

2. Разширяване на ученика (активира а1 рецепторите на радиалните мускули на ириса)

3. По-ниско вътреочно налягане (Увеличава изтичането на вътреочната течност).

1. Лечение на остра хипотония 0.1-0.5 ml 1% разтвор в 40 ml 5-40% разтвор на глюкоза

2. Ринит, конюнктивит 0.25% -0.5% разтвори

3. С местни анестетици (за намаляване на резорбтивния ефект)

4. Проверка на фундуса

разширяване на зеницата (по-къса от атропина)

5. Лечение на откритоъгълна глаукома.

Стимулиране на пресинаптични α2-адренергични рецептори в CNS (спирачка).

Тези рецептори, чрез стабилизиране на пресинаптичната мембрана, намаляват освобождаването на медиатори

(норепинефрин, допамин и възбудителни аминокиселини - глутамин, аспарагин).

Хипотензивният ефект се причинява от намаляване на екскрецията на радонреналин в пресорни неврони на SDSC.

Той намалява централния симпатичен тон и увеличава нервния тонус на нервите.

Α2 рецепторна локализация и техните стимулиращи ефекти

Продължителен мозък - намаляване на тонуса на симпатиковата нервна система, повишаване на тонуса на блуждаещия нерв.

Корабни полусфери - седация, сънливост.

Панкреас - инхибиране на инсулиновата секреция.

Пресинаптична мембрана - намалява отделянето на норепинефрин от окончанията на симпатиковите нерви. Повишена екскреция на ацетилхолин от окончанията на парасимпатичните нерви.

През последните години тези препарати рядко се използват, което се обяснява с лошата им толерантност.

-седация (сънливост, обща слабост, увреждане на паметта),

Алфа адренорецептори

Стимулирането на алфа-адренергичните рецептори причинява:

- релаксация на гладката мускулатура на червата,

- свиване на уретерите, чревните сфинктери и капсулите на далака,

вазоконстрикция, инхибиране на чревната подвижност и разширени зеници.

Епинефринът и норепинефринът имат приблизително еднаква алфа-adrenostimulating активност.

Алфа-адренорецепторите са разделени на подтипове алфа1 и алфа2. Първоначално, постсинаптичните адренорецептори се наричат ​​алфа1-адренергични рецептори, а пресинаптичните адренорецептори на симпатиковите окончания се наричат ​​алфа2-адренергични рецептори. Понастоящем е известно, че алфа2-адренорецепторите са разположени на постсинаптичните мембрани.

Стимулирането на алфа1-адренорецепторите води до типични алфа-адренергични ефекти - включително стесняване на съдовете. Селективните алфа1-адренорецепторни стимуланти са фенилефрин и метоксамин, а селективният инхибитор е празозин.

Стимулиране на алфа2-адреноцептор води до пресинаптичен инхибиране на освобождаването на норепинефрин от симпатикови окончания, а също и много други реакции - инхибиране на освобождаването на ацетилхолин от холинергичната окончания репресия на липолизата в мастните клетки, инхибиране на секрецията на инсулин, стимулиране на тромбоцитната агрегация и вазоконстрикция на някои органи.

Селективните стимулатори на алфа2-адренорецепторите са, по-специално, клонидин и алфа-метилнорадреналин (който се образува in vivo от метилдофията). И двете от тези вещества имат хипотензивен ефект, взаимодействайки с алфа2-адренергични рецептори на стволови симпатикови центрове, отговорни за поддържане на кръвното налягане.

Селективен алфа2-адренорецепторен блокер е йохимбин.

Стимулирането на алфа-адренорецепторите води до намаляване на съдовия гладък мускул, бронхите, сфинктера на пикочния мехур и релаксацията на гладката мускулатура на червата. Вижте раздел. 3.1, табл. 3.2 и таблица. 3.3

№ 2. Адренорецептори, ефектите от тяхната стимулация и блокада

Вие четете поредица от статии за антихипертензивни (антихипертензивни) лекарства. Ако искате да получите по-цялостен поглед върху темата, започнете от самото начало: преглед на антихипертензивните лекарства, действащи върху нервната система.

Адренорецепторите са рецептори, чувствителни към катехоламини. Катехоламини включват епинефрин (епинефрин), норепинефрин и техния прекурсор допамин.

Както трябва да запомните от предходната статия за структурата на симпатиковата нервна система, адреналинът и норепинефринът се освобождават в кръвта от надбъбречната мозък и също са медиатори (предаватели на възбуда) в много синапси (места за контакт с клетките, където се предава нервно вълнение).

Има много рецептори в нашето тяло, които са податливи на катехоламини. Адреналинът и норепинефринът действат по различен начин върху различни подтипове адренорецептори, така че ефектите на тези катехоламини също са малко по-различни. Например, норепинефрин в сравнение с адреналин свива кръвоносните съдове повече и причинява по-голямо повишаване на кръвното налягане.

Структура на Synapse

Сега се обръщаме към изброяването на видовете и ефектите на адренорецепторите. Това е материал от хода на нормалната физиология, но неговото усвояване ще ви позволи лесно да предскажете както полезните, така и страничните ефекти на лекарствата, действащи върху адренергичните рецептори.

Опростената таблица изглежда така:

намаляване на съдовата пропускливост по време на възпаление

(тези рецептори са механизъм за "отрицателна обратна връзка" за защита срещу свръхстимулация с катехоламини)

• повишена сърдечна честота
• увеличаване на сърдечната честота (HR),
• повишена проводимост в сърдечната проводимост,
• повишен риск от различни аритмии

• отслабване на силата на контракциите
• намаляване на сърдечната честота,
• влошаване на проводимостта
• намаляване на риска от аритмия

1. рецепторните стимуланти също се наричат ​​миметици (гръцки mimētikos - имитиращи) и агонисти (лат. агон - борба). Например: адреномиметици, р2-адренорецепторни агонисти.
2. Рецепторните блокери се наричат ​​антагонисти (гръцки. Анти-против). По-рядко - (.) Литици (от гръцки. Лизис - разтваряне). Например:
   • антихолинергици също се наричат ​​антихолинергици,
   • Блокерите на калциевите канали (ВРС) се наричат ​​калциеви антагонисти (АН). Отделно ще разкажа за тази важна група антихипертензивни лекарства.

В медицината се използва голям брой лекарства, които засягат адренергичните рецептори.

За а-адренорецепторен акт:

1. алфа1-адреномиметици: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин се прилагат локално към носа за лечение на течащ нос и назална конгестия, свиване на кръвоносните съдове, имат антиконгестивен (антиедематозен) ефект.
2. алфа1-блокери: лекарства за лечение на хипертония и урологични проблеми.
3. алфа2-адреномиметики: лекарства на централно действие за лечение на артериална хипертония (клофелин и др.).
4. алфа2-адренергични блокери: йохимбин (стимулатор на потентността).

: -Адренорецепторен акт:

1. бета1-адреномиметици: добутамин, ибопамин. Това са стимуланти за сърдечна дейност при остра сърдечна недостатъчност (например при инфаркт на миокарда).
2. β1-адренергични блокери: лечение на хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.
3. бета2-адреномиметики: салбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Използват се за разширяване на бронхите при бронхоспазъм и бронхиална астма.

Полезен ли е материалът? Връзка за споделяне:

Алфа 2 адренорецептори

Стимулирането на алфа-адренергичните рецептори причинява:

- релаксация на гладката мускулатура на червата,

- свиване на уретерите, чревните сфинктери и капсулите на далака,

вазоконстрикция, инхибиране на чревната подвижност и разширени зеници.

Епинефринът и норепинефринът имат приблизително еднаква алфа-adrenostimulating активност.

Алфа-адренорецепторите са разделени на подтипове алфа1 и алфа2. Първоначално, постсинаптичните адренорецептори се наричат ​​алфа1-адренергични рецептори, а пресинаптичните адренорецептори на симпатиковите окончания се наричат ​​алфа2-адренергични рецептори. Понастоящем е известно, че алфа2-адренорецепторите са разположени на постсинаптичните мембрани.

Стимулирането на алфа1-адренорецепторите води до типични алфа-адренергични ефекти - включително стесняване на съдовете. Селективните алфа1-адренорецепторни стимуланти са фенилефрин и метоксамин, а селективният инхибитор е празозин.

Стимулиране на алфа2-адреноцептор води до пресинаптичен инхибиране на освобождаването на норепинефрин от симпатикови окончания, а също и много други реакции - инхибиране на освобождаването на ацетилхолин от холинергичната окончания репресия на липолизата в мастните клетки, инхибиране на секрецията на инсулин, стимулиране на тромбоцитната агрегация и вазоконстрикция на някои органи.

Селективните стимулатори на алфа2-адренорецепторите са, по-специално, клонидин и алфа-метилнорадреналин (който се образува in vivo от метилдофията). И двете от тези вещества имат хипотензивен ефект, взаимодействайки с алфа2-адренергични рецептори на стволови симпатикови центрове, отговорни за поддържане на кръвното налягане.

Селективен алфа2-адренорецепторен блокер е йохимбин.

Стимулирането на алфа-адренорецепторите води до намаляване на съдовия гладък мускул, бронхите, сфинктера на пикочния мехур и релаксацията на гладката мускулатура на червата. Вижте раздел. 3.1, табл. 3.2 и таблица. 3.3

№ 2. Адренорецептори, ефектите от тяхната стимулация и блокада

Вие четете поредица от статии за антихипертензивни (антихипертензивни) лекарства. Ако искате да получите по-цялостен поглед върху темата, започнете от самото начало: преглед на антихипертензивните лекарства, действащи върху нервната система.

Адренорецепторите са рецептори, чувствителни към катехоламини. Катехоламини включват епинефрин (епинефрин), норепинефрин и техния прекурсор допамин.

Както трябва да запомните от предходната статия за структурата на симпатиковата нервна система, адреналинът и норепинефринът се освобождават в кръвта от надбъбречната мозък и също са медиатори (предаватели на възбуда) в много синапси (места за контакт с клетките, където се предава нервно вълнение).

Има много рецептори в нашето тяло, които са податливи на катехоламини. Адреналинът и норепинефринът действат по различен начин върху различни подтипове адренорецептори, така че ефектите на тези катехоламини също са малко по-различни. Например, норепинефрин в сравнение с адреналин свива кръвоносните съдове повече и причинява по-голямо повишаване на кръвното налягане.

Структура на Synapse

Сега се обръщаме към изброяването на видовете и ефектите на адренорецепторите. Това е материал от хода на нормалната физиология, но неговото усвояване ще ви позволи лесно да предскажете както полезните, така и страничните ефекти на лекарствата, действащи върху адренергичните рецептори.

Опростената таблица изглежда така:

намаляване на съдовата пропускливост по време на възпаление

(тези рецептори са механизъм за "отрицателна обратна връзка" за защита срещу свръхстимулация с катехоламини)

• повишена сърдечна честота
• увеличаване на сърдечната честота (HR),
• повишена проводимост в сърдечната проводимост,
• повишен риск от различни аритмии

• отслабване на силата на контракциите
• намаляване на сърдечната честота,
• влошаване на проводимостта
• намаляване на риска от аритмия

1. рецепторните стимуланти също се наричат ​​миметици (гръцки mimētikos - имитиращи) и агонисти (лат. агон - борба). Например: адреномиметици, р2-адренорецепторни агонисти.
2. Рецепторните блокери се наричат ​​антагонисти (гръцки. Анти-против). По-рядко - (.) Литици (от гръцки. Лизис - разтваряне). Например:
   • антихолинергици също се наричат ​​антихолинергици,
   • Блокерите на калциевите канали (ВРС) се наричат ​​калциеви антагонисти (АН). Отделно ще разкажа за тази важна група антихипертензивни лекарства.

В медицината се използва голям брой лекарства, които засягат адренергичните рецептори.

За а-адренорецепторен акт:

1. алфа1-адреномиметици: ксилометазолин, нафазолин, оксиметазолин се прилагат локално към носа за лечение на течащ нос и назална конгестия, свиване на кръвоносните съдове, имат антиконгестивен (антиедематозен) ефект.
2. алфа1-блокери: лекарства за лечение на хипертония и урологични проблеми.
3. алфа2-адреномиметики: лекарства на централно действие за лечение на артериална хипертония (клофелин и др.).
4. алфа2-адренергични блокери: йохимбин (стимулатор на потентността).

: -Адренорецепторен акт:

1. бета1-адреномиметици: добутамин, ибопамин. Това са стимуланти за сърдечна дейност при остра сърдечна недостатъчност (например при инфаркт на миокарда).
2. β1-адренергични блокери: лечение на хипертония и хронична сърдечна недостатъчност.
3. бета2-адреномиметики: салбутамол, фенотерол, тербуталин, арутерол и др. Използват се за разширяване на бронхите при бронхоспазъм и бронхиална астма.

Адренергични рецептори и синапси

съдържание

Трансфер адренергични влияния чрез катехоламини, които включват: 1) Посредникът най симпатична постганглийните влакна и някои централна невронна норепинефрин, 2) основен медиатор на екстрапирамидни система, както и някои мезокортикалната и мезолимбната тракт при бозайници допамин, 3) надбъбречната медула основният хормон адреналин.

През последните години се работи по огромен брой катехоламини и близки съединения. Това се дължи по-специално на факта, че за клиничната практика взаимодействията между ендогенни катехоламини и редица лекарства, използвани при лечението на хипертония, психични разстройства и др., Са изключително важни.Тези лекарства и взаимодействия ще бъдат подробно разгледани в следващите глави. Тук ще разгледаме физиологията, биохимията и фармакологията на адренергичното предаване.

Синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини Edit

Синтез. Предположението за синтеза на адреналин от тирозин и последователността на етапите на този синтез (фиг. 6.3) за първи път е изразено от Блашко през 1939 г. Оттогава всички съответни ензими са идентифицирани, характеризирани и клонирани (Nagatsu, 1991). Важно е всички тези ензими да нямат абсолютна специфичност и следователно други ендогенни вещества и лекарства могат да влязат в реакциите, катализирани от тях. Така, ароматната L-аминокиселина декарбоксилаза (DOPA-декарбоксилаза) може да катализира не само превръщането на DOPA в допамин, но също и 5-хидрокситриптофан до серотонин (5-хидрокситриптамин) и метилдофин - в а-метилдопамин; под действието на допамин-β-монооксигеназа (допамин-β-хидроксилаза), последният се трансформира в "фалшив медиатор" - а-метилрадрареналин.

Ограничаващата реакция на синтеза на катехоламин е хидроксилиране на тирозин (Zigmond et al., 1989). Ензимът тирозин хидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа), който катализира тази реакция, се активира чрез стимулиране на адренергични неврони или клетки от надбъбречна медула. Този ензим служи като субстрат на протеин киназа А (cAMP-зависима), Са2 + калмодулин-зависима протеин киназа и протеин киназа C. Смята се, че неговото фосфорилиране под действието на протеин кинази води до увеличаване на неговата активност (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)., Това е важен механизъм за засилване на синтеза на катехоламини с повишена активност на симпатиковите нерви. В допълнение, дразненето на тези нерви е придружено от забавено повишаване на експресията на гена за тирозин хидроксилаза. Има доказателства, че това увеличение може да се дължи на промени на различни нива - транскрипция, РНК обработка, регулиране на стабилността на РНК, транслация и стабилност на самия ензим (Kumer and Vrana, 1996). Биологичният смисъл на тези ефекти се крие във факта, че при засилено освобождаване на катехоламини, тяхното ниво се поддържа в нервните окончания (или клетки от надбъбречна медула). В допълнение, тирозин хидроксилазната активност може да бъде потисната от катехоламини чрез механизма на алостерична модификация; по този начин тук действа отрицателна обратна връзка. Описани са мутации на тирозин хидроксилазния ген при хора (Wevers et al., 1999).

Описание на фиг. 6.3. Синтез на катехоламини. Вдясно от стрелките са ензимите (в курсив) и кофакторите. Последният етап (образуване на адреналин) протича само около медулата на надбъбречните жлези и някои съдържащи адреналин неврони на мозъчния ствол.

Нашите познания за механизмите и локализацията в клетката на процесите на синтез, съхранение и освобождаване на катехоламини се основават на изследване на органи със симпатична инервация и надбъбречна мозък. Що се отнася до органите със симпатична инервация, почти цялото количество норепинефрин, съдържащ се в тях, се локализира в нервните влакна - в рамките на няколко дни след прекъсването на симпатиковите нерви, резервите му са напълно изчерпани. В клетките на надбъбречната мозък се откриват катехоламини в така наречените хромафинови гранули (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Това са везикули, съдържащи не само катехоламини в изключително високи концентрации (около 21% от сухото тегло), но също така и аскорбинова киселина, АТР и редица протеини - хромогранин, допамин β-монооксигеназа, енкефалини, невропептид Y и други. Интересно е, че N-крайният фрагмент на хромогранин А, вазостатин-1, има антибактериални и противогъбични свойства (Lugardon et al., 2000). В края на симпатиковите нерви са открити два типа везикули: големи електрон-плътни, съответстващи на хромафинови гранули, и малки електрон-плътни, съдържащи норадреналин, АТР и допамин-β-монооксигеназа, свързани с мембраната.

Основните механизми за синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини са показани на фиг. 6.4. В адренергичните неврони, ензимите, отговорни за синтеза на норепинефрин, се образуват в тялото и се пренасят с аксони в краищата. Хидроксилиране на тирозин с образуването на DOPA и декарбоксилиране на DOPA с образуването на допамин (Фиг. 6.3) се среща в цитоплазмата. След това, около половината от формирания допамин се транспортира чрез активен транспорт в везикули, съдържащи допамин-Р-монооксигеназа, и тук допаминът се превръща в норепинефрин. Останалата част от допамина се подлага на първо деаминиране (с образуването на 3,4-дихидроксифенилоцетна киселина) и след това на О-метилиране (с образуването на хомованилова киселина). В медулата на надбъбречните жлези има 2 вида катехоламин-съдържащи клетки: с норадреналин и адреналин. В последния има ензим фенилетаноламин-N-метилтрансфераза. В тези клетки норепинефрин излиза от хромафиновите гранули в цитоплазмата (очевидно чрез дифузия) и се метилира от този ензим до адреналин. Последният отново се включва в гранулите и се съхранява в тях до момента на освобождаването. При възрастни адреналинът представлява около 80% от всички катехоламини в надбъбречната мозък; останалите 20% са предимно норепинефрин (von Euler, 1972).

Описание на фиг. 6.4. Основните механизми за синтез, съхранение, освобождаване и инактивиране на катехоламини. Схематично представяне на симпатиковия край. Тирозинът се пренася чрез активен транспорт в аксоплазма (А), където се превръща в DOPA чрез действието на цитоплазмените ензими и след това в допамин (В). Последният влиза във везикулите, където се превръща в норепинефрин (В). Потенциалът на действие причинява навлизане в Са2 + терминиране (не е показано), което води до сливане на везикули с пресинаптичната мембрана и освобождаването на норепинефрин (Н). Последният активира α- и β-адренорецепторите на постсинаптичната клетка (D) и частично навлиза в него (екстрануронно улавяне); в този случай явно се инактивира чрез трансформация под действието на СОМТ в норметанефрин. Основният механизъм на инактивиране на норепинефрин е неговото повторно поглъщане чрез пресинаптично прекратяване (Е) или невронално усвояване. Освободеният нонапинефрин в синаптичната цепка може също да взаимодейства с пресинаптичните α2-адренорецептори (F), потискайки собственото си освобождаване (пунктирана линия). В адренергичния край може да има други медиатори (например, пептиди и АТР) - в същите везикули като норепинефрин или в отделни везикули. AR - адренорецептор, YES - допамин, ON - норадреналин, NM - норметанефрин, P-пептид

Основният фактор, регулиращ скоростта на синтеза на адреналин (и следователно секреторния резерв на надбъбречната мозък), е глюкокортикоидите, произвеждани от надбъбречната кора. Тези хормони през порталната система на надбъбречните жлези са в висока концентрация директно към клетките на хромафиновата медула и предизвикват синтез на фенилетаноламин-N-метилтрансфераза в тях (фиг. 6.3). Под действието на глюкокортикоиди, активността в медулата на тирозин хидроксилазата и допамин β-монооксигеназата също се повишава (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Ето защо достатъчно дълготраен стрес, предизвикващ увеличаване на секрецията на АСТН, води до увеличаване на синтеза на хормони и кортикални (предимно кортизол) и надбъбречна мозък.

Този механизъм работи само при тези бозайници (включително хора), в които клетките на хромафиновата медула са изцяло заобиколени от клетки на кората. При михалица например, хромафин и стероид-секретиращи клетки се намират в отделни, несвързани жлези и адреналинът не се отделя от него. В същото време фенилетаноламин-N-метилтрансферазата при бозайници е открита не само в надбъбречните жлези, но също така и в редица други органи (мозък, сърце, бели дробове), т.е. неадренална синтеза на адреналин е възможна (Kennedy and alie, 1991; Kennedy et al., 1993).

Запасите от норепинефрин в окончанията на адренергичните влакна се попълват не само поради неговия синтез, но и поради обратното поемане на освободения норепинефрин. В повечето органи именно обратното поглъщане осигурява прекратяване на действието на норепинефрин. В кръвоносните съдове и в други тъкани, където синаптичните цепнатини на адренергичните синапси са доста широки, ролята на обратното захващане на норепинефрин не е толкова голяма - значителна част от него се инактивира чрез екстрануронно улавяне (виж по-долу), ензимно разцепване и дифузия. А обратното поемане на норепинефрин в адренергични окончания и влизането му в синаптични везикули от аксоплазма противоречи на градиента на концентрация на този медиатор и затова те се извършват с помощта на две активни транспортни системи, включително подходящи вектори. Съхранение. Поради факта, че катехоламини се съхраняват във везикули, тяхното освобождаване може да бъде прецизно контролирано; освен това те не са изложени на цитоплазмени ензими и не изтичат в околната среда. Биогенните моноаминови транспортни системи са добре проучени (Schuldiner, 1994). Вземането на катехоламини и АТР от изолирани хромафинови гранули изглежда се дължи на рН и потенциалните градиенти, създадени от Н + -АТФазата. Прехвърлянето на една моноаминова молекула към мехурчетата се съпровожда от излъчването на два протона (Browstein и Hoffman, 1994). Транспортът с моноамин е относително безразборна. Например, същата система може да понася допамин, норепинефрин, адреналин, серотонин и мета-1 '1-бензилгуанидин, вещество, използвано за изотопна диагностика на тумор от клетки от хромафинов феохромоцитом (Schuldiner, 1994). Везикулярният транспорт на амини се потиска от резерпин; под действието на това вещество в симпатиковите окончания и в мозъка се изчерпват резервите на катехоламини. Методите на молекулярно клониране са открили няколко сДНК, свързани с везикулозни транспортни системи. Те разкриха отворени рамки за четене, които предполагат кодиране на протеини с 12 трансмембранни домена. Тези протеини трябва да бъдат хомоложни на други транспортни протеини, например, носещи протеини, опосредстващи бактериалната резистентност към лекарства (Schuldiner, 1994). Промените в експресията на тези протеини могат да играят важна роля в регулирането на синаптичната трансмисия (Varoqui и Erickson, 1997).

Катехоламини (например норепинефрин), въведени в кръвта на животните, бързо се натрупват в органи с обилна симпатикова инервация, по-специално в сърцето и далака. В този случай, белязани катехоламини се намират в симпатиковите окончания; десимпатичните органи не натрупват катехоламини (вж. Browstein и Hoffman, 1994). Тези и други данни предполагат наличието на транспортни системи с катехоламин в мембраната на симпатиковите неврони. Оказа се, че тази система зависи от Na + и селективно се блокира от някои лекарства, включително кокаин и трициклични антидепресанти, като имипрамин. Той има висок афинитет към норепинефрин и малко по-малко за адреналин. Синтетичен бета-адреностимулатор на изопреналин, тази система не понася. Невроналното улавяне на катехоламини също се нарича припадък от тип 1 (Iversen, 1975). Пречистването на протеините и молекулярното клониране са идентифицирали няколко високо специфични носители на медиатори, по-специално носители на висок афинитет на допамин, норепинефрин, серотонин и редица аминокиселини (Amara and Kuhar, 1993; Brownstein and Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Всички те принадлежат към голямо семейство протеини, чиито общи характеристики включват, например, 12 трансмембранни домена. Очевидно специфичността на мембранните носители е по-висока от тази на везикулозната. В допълнение, тези носители служат като точки на приложение за вещества като кокаин (допаминов транспортер) и флуоксетин (транспортер на серотонин).

Така наречените непреки симпатомиметици (например ефедрин и тирамин) упражняват косвено, по правило, ефектите си, причинявайки освобождаването на норепинефрин от симпатиковите финали. По този начин, активният принцип при назначаването на тези лекарства е самият норепинефрин. Механизмите на действие на индиректните симпатикомиметици са комплексни. Всички те са свързани с вектори, които осигуряват невронален припадък на катехоламини, и с тях отиват в аксоплазма; в същото време, носителят се придвижва към вътрешната повърхност на мембраната и по този начин става достъпен за норепинефрин (обмяна улеснена дифузия). В допълнение, тези лекарства причиняват освобождаване на норепинефрин от везикулите, конкурирайки се с тях за везикулозни транспортни системи. Резерпинът, който причинява изчерпване на норепинефрина във везикулите, също блокира везикуларния транспорт, но за разлика от индиректните симпатикомиметици, влиза в края чрез проста дифузия (Bonish and Trendelenburg, 1988).

С назначаването на индиректни симпатомиметици често се наблюдава пристрастяване (тахифилаксия, десенсибилизация). Така че, когато отново приемате тирамин, неговата ефективност намалява доста бързо. Напротив, многократното прилагане на норепинефрин не е съпроводено с намаляване на ефикасността. Освен това, пристрастяването към тирамин се елиминира. Няма окончателно обяснение за тези явления, въпреки че са изразени някои хипотези. Една от тях е, че фракцията на норепинефрин, която е изместена от непреки симпатикомиметици, е малка в сравнение с общите резерви на този медиатор в адренергичните окончания. Предполага се, че тази фракция съответства на мехурчетата, разположени в близост до мембраната, и от тях норепинефринът е заменен с по-малко активен индиректен симпатомиметик. Както и да е, индиректните симпатикомиметици не предизвикват излизане от края на допамин-β-монооксигеназата и могат да действат в среда без калций - следователно техният ефект не е свързан с екзоцитоза.

Съществува също така система за улавяне на невронален катехоламин (тип 2 припадък), която има нисък афинитет към норепинефрин, малко по-висок афинитет към адреналин и дори по-висок афинитет към изопреналин. Тази система е широко разпространена: намира се в клетките на глията, черния дроб, миокарда и други. Екстранауролният припадък не е блокиран от имипрамин и кокаин. В условията на непроменено невронно поглъщане, ролята му е очевидно малка (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Вероятно е по-важно за отстраняването на катехоламините в кръвта, отколкото за инактивирането на катехоламини, отделяни от нервните окончания.

Release. Последователността на събитията, при които адреналинът се освобождава от адренергичните окончания под действието на нервния импулс, не е напълно ясен. В надбъбречната медула, задействащият фактор е ефектът на ацетилхолин, отделен от преганглионни влакна върху N-холинергични рецептори на хромафинови клетки. В този случай настъпва локална деполяризация, Са2 навлиза в клетката и съдържанието на хромафинови гранули (адреналин, АТР, някои невропептиди и техните прекурсори, хромогранини, допамин-β-монооксигеназа) се изхвърлят чрез екзонитоза. При адренергични окончания, проникването на Са2 + чрез зависими от напрежение калциеви канали също играе ключова роля в конюгирането на деполяризацията на пресинаптичната мембрана (потенциал за действие) и освобождаването на норепинефрин. Блокадата на калциевия канал N-тип причинява намаляване на AN - очевидно поради потискане на освобождаването на норепинефрин (Bowersox et al., 1992). Механизмите на екзоцитоза, предизвикани от калций, включват високо консервирани протеини, които гарантират прикрепването на везикулите към клетъчната мембрана и тяхната дегранулация (Aunis, 1998). Увеличаването на симпатичния тон е съпроводено с повишаване на концентрацията на кръвта в допамин-β-монооксигеназата и хромогранина. Това предполага, че екзоцитозата на везикулите участва в освобождаването на норепинефрин по време на стимулиране на симпатиковите нерви.

Ако синтезата и обратното поемане на норепинефрин не са нарушени, дори продължителното стимулиране на симпатиковите нерви не води до изчерпване на резервите на този невротрансмитер. Ако необходимостта от освобождаване на норепинефрин се увеличава, тогава влизат в сила регулаторни механизми. насочени, по-специално, към активиране на тирозин хидроксилаза и допамин р-монооксигеназа (виж по-горе).

Деактивацията. Прекратяването на норепинефрина и адреналина се причинява от: 1) повторно поглъщане от нервните окончания, 2) дифузия от синаптичната цепнатина и допълнително невронално улавяне, 3) ензимно разцепване. Последното се дължи на два основни ензима - МАО и КОМТ (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). В допълнение, катехоламините се унищожават от сулфотрансферази (Dooley, 1998). В същото време ролята на ензимното разцепване в адренергичния синапс е много по-малка, отколкото в холинергичната, а обратният припадък играе първо място в инактивирането на катехоламини. Това е очевидно, например, от факта, че блокерите на обратното захващане на катехоламините (кокаин, имипрамин) значително подобряват ефектите на норепинефрин, и МАО и СОМТ инхибитори само много слабо. MAO играе роля в унищожаването на норепинефрин, уловен в аксоплазма. СОМТ (особено в черния дроб) е от съществено значение за инактивирането на ендогенни и екзогенни кръвни катехоламини.

MAO и COMT са широко разпространени в цялото тяло, включително в мозъка. Тяхната концентрация е най-висока в черния дроб и бъбреците. В същото време при адренергичните неврони COMT почти отсъства. Тези два ензима също се различават по вътреклетъчната локализация: МАО се свързва предимно с външната митохондриална мембрана (включително в адренергичните окончания) и СОМТ се намира в цитоплазмата. От всички тези фактори зависи от начина, по който катехоламините ще се разпадат при различни състояния, както и от механизмите на действие на редица лекарства. Идентифицирани са два МАО изоензима (МАО А и МАО В) и тяхното съотношение в различни неврони на ЦНС и различни органи варира в широки граници. Има селективни инхибитори на тези два изоензима (гл. 19). Необратимите МАО-инхибитори увеличават бионаличността на тирамин в редица храни; Тъй като тираминът повишава отделянето на норепинефрин от симпатиковите финали, комбинацията от тези лекарства с продукти, съдържащи тирамин, може да причини хипертонична криза. Селективните МАО-инхибитори (например, селегилин) и обратими селективни МАО-инхибитори (например, моклобемид) е по-малко вероятно да причинят това усложнение (Volz и Geiter, 1998; Wouters, 1998). МАО инхибиторите се използват за лечение на болестта на Паркинсон и депресията (гл. 19 и 22).

По-голямата част от адреналина и норепинефрина, постъпващи в кръвта - независимо дали от надбъбречна мозък или адренергични окончания - е СОМТ, метилиран съответно за образуване на метанефрин и норметанефрин (фиг. 6.5). Норепинефринът, който се освобождава под действието на някои лекарства (например, резерпин) от везикулите в аксоплазмата, първо се деаминира под действието на МАО до 3,4-хидрокси-алуминиев алдехид; последният се редуцира чрез алдехид редуктаза до 3,4-дихидроксифенилетилен гликол или се окислява с алдехид дехидрогеназа до 3,4-дихидроксидална киселина. Основният метаболит на катехоламините, екскретирани в урината, е 3-метокси-4-хидроксимидна киселина, която често (макар и не точно) се нарича ванилилова баденова киселина. Съответният допаминов метаболит, който не съдържа хидроксилна група в страничната верига, е хомованилова киселина. Други метаболитни реакции на катехоламини са показани на фиг. 6.5. Измерването на концентрациите на катехоламини и техните метаболити в кръвта и урината е важен метод за диагностициране на феохромоцитом (тумор, секретиращ катехоламин).

МАО инхибиторите (например, паргилин и ниаламид) могат да причинят повишаване на концентрацията на норепинефрин, допамин и серотонин в мозъка и други органи, проявяващи се с различни физиологични ефекти. Потискането на активността на СОМТ не е съпроводено с ярки реакции. В същото време COMT инхибиторът ентакапон е доста ефективен при болестта на Паркинсон (Chong and Mersfelder, 2000; вж. Също глава 22).

Описание на фиг. 6.5. Метаболизъм на катехоламини. Както MAO, така и COMT участват в инактивирането на катехоламини, но последователността на техните действия може да варира. В първия случай метаболизмът на катехоламините започва с окислително деаминиране под действието на МАО; В същото време, адреналинът и норадреналинът първо се превръщат в 3,4-хидроксиминдалдехид, който след това или се редуцира до 3,4-дихидроксифенилетилен гликол, или се окислява до 3,4-дихидроксидална киселина. Първата реакция на втория път е тяхното метилиране на СОМТ съответно към метанефрин и норметанефрин. След това действа вторият ензим (в първия случай, COMT, във втория, MAO) и се образуват основните метаболити, отделящи се в урината: 3-метокси-4-хидроксифенилетилен гликол и 3-метокси-4-хидроксиминдална (ваниллилминдална) киселина. Свободният 3-етикет-С-4-хидроксифенилетилен гликол е по същество превърнат във ваниллил-аминова киселина. 3,4-дихидроксифенил етилен гликол и до известна степен О-метилирани амини и катехоламини могат да бъдат конюгирани със сулфати или глюкурониди. Axelrod, 1966, и други.

За да се ориентирате в невероятното разнообразие от ефекти на катехоламини и други адренергични вещества, е необходимо да знаете добре класификацията и свойствата на адренорецепторите. Изясняването на тези свойства и тези биохимични и физиологични процеси, които са засегнати от активирането на различни адренорецептори, помогнаха да се разберат различните и понякога противоречиви реакции на различни органи с катехоламини. Всички адренорецептори са сходни по структура (виж по-долу), но те са свързани с различни системи на вторите медиатори и следователно тяхното активиране води до различни физиологични последствия (Таблици 6.3 и 6.4).

За първи път предположението за съществуването на различни видове адренорецептори е направено от Alquist (Ahlquist, 1948). Този автор се основава на различията във физиологичните реакции към адреналин, норепинефрин и други вещества, близки до тях. Известно е, че тези агенти могат, в зависимост от дозата, органа и специфичното вещество, да предизвикат както свиване, така и релаксация на гладките мускули. Така че, норепинефринът има мощен стимулиращ ефект върху тях, но слаб - инхибиращ и изопреналин - напротив; адреналинът има и двата ефекта. В тази връзка Alquist предлага използването на нотация a и β за рецептори, чието активиране води съответно до свиване и релаксация на гладките мускули. Изключение правят гладките мускули на стомашно-чревния тракт - активирането на двата вида рецептори обикновено ги кара да се отпуснат. Активността на adrenostimulants по отношение на β-адренорецептори намалява в серията изопреналин> адреналин норадреналин, и по отношение на a-адренорецептори в серията адреналин> норадреналин "изопреналин (Таблица 6.3). Тази класификация се потвърждава от факта, че някои блокери (например феноксибензамин) елиминират влиянието на симпатиковите нерви и adrenostimulants само върху а-адренорецепторите, а други (например, пропранолол) върху β-адренорецепторите.

Впоследствие, β-адренорецепторите бяха разделени на β1 подтипове (по-специално в миокарда) и β2 (в гладката мускулатура и повечето други клетки). Това се основава на факта, че адреналинът и норепинефринът действат еднакво върху β1 адренорецепторите, но адреналинът действа 10-50 пъти по-силно на β2 адренорецепторите (Lands et al., 1967). Разработени са селективни блокери на Р1- и β2-адренорецептори (гл. 10). По-късно се изолира генът, кодиращ третия подтип на р-адренорецепторите, рЗ (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Тъй като β3-адренорецепторите са около 10 пъти по-чувствителни към норепинефрин, отколкото адреналин, и са относително устойчиви на действието на блокери като пропранолол, те могат да бъдат отговорни за атипичните реакции на някои органи и тъкани към катехоламини. Такива тъкани включват, по-специално, мастни. В същото време, ролята на 3-адренорецепторите в регулацията на човешката липолиза все още не е ясна (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Съществува хипотеза, че предразположението към затлъстяване или инсулинозависим захарен диабет в някои популации може да бъде свързано с генния полиморфизъм на даден рецептор (Agpeg и HofTstedt, 1999). Интерес представлява възможността за използване на селективни РЗ-блокери при лечението на тези заболявания (Weyeretal., 1999).

Алфа-адренорецепторите също са разделени на подтипове. Първата причина за такава единица е доказателството, че норепинефрин и други а-адренергични стимулатори могат драстично да потиснат освобождаването на норепинефрин от неврони (Starke, 1987; вж. Също фиг. 6.4). Напротив, някои а-адренергични блокери водят до значително увеличаване на количеството на норепинефрин, освободен при стимулиране на симпатиковите нерви. Оказа се, че този механизъм на потискане на освобождаването на норепинефрин от принципа на отрицателна обратна връзка се медиира от а-адренорецепторите, които се различават от ефекторните органи по техните фармакологични свойства. Тези пресинаптични адренорецептори са наречени а2, а класическите постсинаптични адренорецептори - (Langer, 1997). Клонидинът и някои други адренергични стимулатори имат по-силен ефект върху а2-адренергичните рецептори и, например, фенилефрин и метоксамин - върху а1-адренергичните рецептори. Има малко данни за наличието на пресинаптични а1-адренорецептори в невроните на автономната нервна система. В същото време, а2-адренорецепторите са открити в много тъкани и постсинаптични структури и дори извън синапсите. По този начин, активирането на постсинаптичните a2-адренорецептори в мозъка води до намаляване на симпатичния тон и, очевидно, до голяма степен определя хипотензивния ефект на клонидин и подобни лекарства (Глава 10). В тази връзка, идеите за изключително пресинаптичните а2-адренергични рецептори и постсинаптичните а1-адренергични рецептори трябва да се считат за остарели (Таблица 6.3).

Молекулярното клониране разкри няколко други подгрупи в двата под-вида на а-адренорецепторите (Bylund, 1992). Открити са три подгрупи на a, -адренорецепторите (a1A, a1B и a1D; таблица 6.5), които се различават по фармакологичните си свойства, структура и разпределение в организма. В същото време функционалните им характеристики почти не са проучени. Сред а2-адренорецепторите са идентифицирани също 3 a2B и a2C подгрупи; Таблица. 6.5), различаващи се по разпределението в мозъка. Може би поне а2А-адренорецепторите могат да играят ролята на пресинаптични авторецептори (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Очевидно, реакциите на активирането на всички типове адренорецептори се медиират от G-протеини, които причиняват образуването на втори медиатори или промяната на пропускливостта на йонните канали. Както вече беше обсъдено в гл. 2, такива системи включват 3 основни протеинови компонента - рецептора, G-протеина и ефекторния ензим или канал. Биохимичните последствия от активирането на адренорецепторите са в много отношения същите като М-холинергичните рецептори (виж по-горе и в Таблица 6.4).

Редактиране на структурата на адренорецептора

Адренорецепторите са семейство на сродни протеини. В допълнение, те са структурно и функционално подобни на голям брой други G-протеин-свързани рецептори (Lefkowitz, 2000), от М-холинергични рецептори към фоторецепторния протеин родопсин (гл. 2). Изследването на свързването на лиганда, използването на специфични етикети и насочената мутагенеза показват, че консервативните трансмембранни домени са от ключово значение за афинитета на рецепторите за лиганди (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Очевидно, те създават един вид джоб за лиганда - подобен на този, образуван от трансмембранните родопсинови домейни за ковалентно свързаната ретина. В различни модели, катехоламини са разположени в този джоб или паралелно (Strader et al., 1994) или перпендикулярни (Hutchins, 1994) на повърхността на мембраната. Дешифрирането на кристалната структура на родопсина прави възможно потвърждаването на редица хипотези относно структурата на рецепторите, свързани с G-протеини (Palczewski et al., 2000).

Бета-адренорецептори Edit

Аминокиселинната последователност на трансмембранните домени (образуващи предполагаемия джоб за адреналин и норадреналин) от трите подтипа на β-адренорецепторите се оказа 60% подобна. Аминокиселините, взаимодействащи с отделни функционални групи на катехоламинови молекули, се откриват чрез метода на насочена мутагенеза в р2-адренорецептора.

Активирането на всички р-адренорецептори води до повишаване на активността на аденилат циклаза чрез Gs протеина (глава 2; Taussig and Gilman, 1995). В същото време сАМР се акумулира, протеин киназа А се активира, множество клетъчни протеини се фосфорилират и активират (виж по-долу). В допълнение, Gs протеин действа пряко върху бавните калциеви канали на повърхностната мембрана на сърдечните клетки и скелетните мускули, увеличавайки вероятността за тяхното отваряне. Това създава допълнителна възможност за регулиране на функцията на тези органи.

Протеин киназа А (сАМР-зависима протеин киназа) обикновено се счита за основна мишена на сАМР. В своята неактивна форма, тя е тетрамер от две регулаторни (R) и две каталитични (С) субединици - свързването на сАМР към него намалява афинитета на регулаторните субединици към каталитичния 10,000-100,000 пъти, отделяйки регулаторните субединици и активирайки каталитичните субединици (Francis). и Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Активна протеин киназа А фосфорилира различни клетъчни протеини, което води до ефектите, характерни за В-адренорецепторното активиране. След прекратяване на действието на протеин киназа А, протеините се дефосфорилират чрез фосфопротеинови фосфатази. Специфичността на реакциите, катализирана от протеин киназа А, се дължи на факта, че тя е свързана с определени части от клетъчни мембрани. Тази връзка, от своя страна, се медиира от така наречените котвени протеини на протеин киназа А (Edwards and Scott, 2000).

Типичен и широко известен пример за тази последователност от реакции е активирането на чернодробната фосфорилаза. Този ензим катализира ограничаващата реакция на гликогенолизата - превръщането на глюкозата в глюкозо-1-фосфат. Активирането му става по следния начин: протеин киназа А фосфорилира фосфорилазна киназа и това на свой ред фосфорилира и по този начин активира фосфорилазата. Благодарение на такава каскада от реакции на фосфорилиране се получава значително повишаване на сигнала: достатъчно е да се активират само няколко β-адренорецептори, така че след кратко време се образува голям брой молекули с активна фосфорилаза.

Едновременно с активирането на чернодробната фосфорилаза, протеин киназа А фосфорилира и по този начин инактивира друг ензим, гликоген синтетаза. Този ензим катализира прехвърлянето на глюкозните остатъци от UDP-глюкоза в гликоген и неговото инактивиране е придружено от инхибиране на образуването на последния. По този начин сАМР не само усилва образуването на глюкоза от гликоген, но също така инхибира неговия синтез; и двете водят до мобилизиране на глюкоза от черния дроб.

Подобни реакции водят до активиране на хормон-чувствителна липаза (триглицеридна липаза) и мобилизиране на свободни мастни киселини от мастната тъкан. Тази липаза се фосфорилира и по този начин се активира от протеин киназа А. Така катехоламините освобождават допълнителни субстрати за окислителен метаболизъм.

В сърцето, активирането на β-адренорецепторите има положителни инотропни и хронотропни ефекти. Когато тези рецептори се стимулират в кардиомиоцити, концентрацията на сАМР се увеличава и фосфорилирането на протеини като тропонин и фосфоламбан се увеличава. Това може да повлияе както вътреклетъчните Са3 + потоци, така и ефектите на този йон. В допълнение, Gs протеинът може директно да действа на бавни калциеви канали, увеличавайки вероятността за тяхното отваряне.

Алфа адренорецептори Редактиране

Аминокиселинната последователност на всичките 6 подгрупи а-адренорецептори е установена въз основа на структурата на три а1-адренорецепторни гена (a1A, a1B и a1D; Zhong и Miimeman, 1999) и три a2-адренорецепторни гена (aM, a2B и a2C; Bylund, 1992). Оказа се, че тази последователност е напълно съвместима с общата схема на рецептори със седем трансмембранни домена, свързани с G-протеини. Въпреки че а-адренорецепторите не са изследвани, както и β-адренорецепторите, тяхната структура и нейната връзка с афинитета към лиганда и активирането на G-протеините обикновено са същите като за β-адренергичните рецептори (виж по-горе) и други рецептори, свързани с G-протеини (гл. 2). Аминокиселинната последователност на трансмембранните домени на всичките три подгрупи на а, а-адренорецепторите и всичките три подгрупи на а2-адренорецепторите се оказаха 75% сходни.

В същото време между тях ar и a2-адренорецепторите не са по-сходни от а- и β-адренорецепторите (съответно с 30 и 40%).

Алфа2-адренергични рецептори. Както може да се види от таблицата. 6.4, а2-адренорецепторите могат да бъдат свързани с различни ефектори (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Първият от откритите ефекти на активирането на тези рецептори е инхибиране на аденилат циклаза. Обаче, в някои случаи, напротив, има увеличение на активността на този ензим, медиирано или от Py-субединиците на протеин G, или чрез слабо директно стимулиране на протеина Gs. Физиологичната роля на повишаването на активността на аденилат циклазата не е ясна. Активирането на а2-адренорецепторите води до откриването на калиеви канали, зависими от G-протеини и в резултат на хиперполяризация. Активирането на а2-адренорецепторите може също да бъде съпроводено от намаляване на вероятността за отваряне на бавни калциеви канали; този механизъм се медиира от G0 протеини. Други ефекти на активиране на тези рецептори включват ускоряване на обмена на Na + / H +, увеличаване на активността на фосфолипаза Cp2 и образуването на арахидонова киселина, увеличаване на хидролизата на фосфоинозитили, увеличаване на вътреклетъчната концентрация на Са. Последният механизъм се дължи на намаляването на гладките мускули под действието на a2-adrenostimulyatorov. Освен това е доказано, че активирането на а2-адренорецепторите може да доведе до стимулиране на митоген-активирани протеинови кинази - очевидно, чрез освобождаване на Ru от G-протеини, чувствителни към коклюшния токсин (Della Rocca et al., 1997; Richman and Regan, 1998). ). Този и подобни механизми задействат активирането на тирозин кинази и цялата следваща верига от събития (като пептидни рецептори, свързани с тирозин кинази). Така че, а2-адренорецепторите могат да задействат няколко системи за вътреклетъчна сигнална трансдукция, но ролята на всеки от тях в последствията от активирането на тези рецептори все още не е ясна. Най-важната роля в инхибирането на освобождаването на норепинефрин от симпатиковите окончания и в намаляването на централната симпатикова предпоставка (водеща до понижение на кръвното налягане) се играе с a2A-адренореорепторами (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). В допълнение, тези рецептори частично медиират седативния ефект на селективните а2-adrenostimulants и тяхната способност да намалят необходимата доза инхалационни анестетици (Lakhlani et al., 1997).

Алфа1-адренергични рецептори. Тези рецептори са свързани също с различни вътреклетъчни сигнални трансдукционни механизми. Най-важното от тях е освобождаването на Са2 * от ендоплазмения ретикулум в цитоплазмата. Очевидно това се дължи на активирането на фосфолипаза С белтък Gq. На свой ред, фосфолипаза Сβ предизвиква хидролиза на мембранни фосфоинозитиди с образуването на два втори медиатора - DAG и IF3. Последният, действащ върху съответния рецептор, причинява отделянето на Са от ендоплазмения ретикулум; DAG е мощен активатор на протеин киназа С (Berridge, 1993), която също се активира от калций. Промени в активността на протеин кинази - не само протеин кинази С, но също и, например, редица Са2 + калмодулин-зависими протеинови кинази (Dempsey et al., 2000; Braun и Schulmanm, 199S) са важен компонент на реакцията на активирането на а1-адренорецепторите. Така при някои животински видове а1-адренорецепторите стимулират мобилизирането на глюкоза от черния дроб; това се осъществява, първо, благодарение на активирането на фосфорилаза киназа, освободена от калция, на второ място, поради фосфорилиране на протеин киназа С и в резултат на това инактивиране на гликоген синтетаза. Най-общо, протеин киназа С фосфорилира много субстрати, включително мембранни протеини, които образуват йонни канали, помпи и обменници (например Са2 + -ATPase). Може би тези механизми участват в регулирането на йонните пропускливости.

Стимулирането на а1-адренорецепторите също води до активиране на фосфолипаза А2 и образуването на арахидонова киселина. Неговият метаболизъм по протежение на циклооксигеназния и липоксигеназен път е съпроводен с образуване на простагландини и левкотриени, съответно (гл. 26). Alpha1-adrenostimulyatory (включително адреналин) предизвиква повишаване на активността на фосфолипаза А2 в много тъкани и клетъчни култури, което показва важността на този път. Под действието на фосфолипаза D се образува фосфатидна киселина от лецитин (фосфатидилхолин). Последното може да играе ролята на втори медиатор, причинявайки освобождаването на калций от ендоплазмения ретикулум, но освен това се превръща в DAG. Неотдавна беше показано, че фосфолипаза D служи като точка на приложение на ADP-рибозилиращия фактор (ARF) - което означава, че може да играе роля в регулирането на вътреклетъчния трансфер на макромолекули. Накрая, има доказателства, че активирането на а-адренорецепторите в гладките мускули влияе на бавните калциеви канали чрез G-протеини.

В повечето гладки мускули повишаването на вътреклетъчната концентрация на Ca + води до намаляване, дължащо се на активирането на калциево-зависимите протеинови кинази, като например Ca2 + калмодулин-зависима киназа на леката верига на миозина (при гладките мускули свиването се предизвиква от фосфорилирането на тези вериги; Stull et al., 1990). От друга страна, при гладките стомашно-чревни мускули, увеличаването на вътреклетъчната концентрация на Са3 * при активиране на а1-адренорецепторите води, напротив, до релаксация - в резултат на Ca2 + -зависимо отваряне на калиеви канали и хиперполяризация (McDonald et al., 1994).

Както в случая на а2-адренорецепторите, има достатъчно основание да се смята, че стимулирането на а1-адренорецепторите води до активиране на митоген-активирани и други протеинови кинази (например фосфатидил-инозитол-3-киназа), които регулират клетъчния растеж и пролиферация (Dorn and Brown, 1999; Gutkind)., 1998). По този начин, продължителното стимулиране на тези рецептори повишава растежа на кардиомиоцитите и съдовите гладки мускули.

Пресинаптичните а2 и β2 адренорецептори играят важна роля в регулирането на освобождаването на норепинефрин от симпатиковите окончания. В допълнение, пресинаптичните а2-адренорецептори могат да потискат освобождаването на други медиатори от централните и периферните неврони. Постсинаптичните a2 и β2 адренорецептори са открити на много видове неврони в мозъка. По периферията, постсинаптичните a2-адренорецептори се откриват върху гладките мускули на кръвоносните съдове и други органи (активирането на тези рецептори води до намаляване на гладките мускули), липоцитите и секреторните епителни клетки (в червата, бъбреците и жлезите с вътрешна секреция). Постсинаптичните β2-адренорецептори присъстват в работния миокард (активирането им е съпроводено с положителен инотропен ефект), върху гладките мускули на съдовете и други органи (активирането е съпроводено с релаксация). А2 и β2 адренорецепторите често се намират в области, отдалечени от адренергичните окончания. Най-често такива екстрасинаптични рецептори се откриват върху съдови гладки мускули и кръвни телца (тромбоцити и левкоцити); те могат да се активират предимно от катехоламин в кръвта (адреналин).

Постсинаптичните a1- и β1-адренорецептори, за разлика от тях, в периферните органи обикновено се намират директно в областта на адренергичните окончания и затова се активират главно от медиатора, освободен от тези окончания. Много от тях са и в мозъка на бозайниците.

Разпределението на отделните а1- и а2-адренорецепторни подгрупи (виж по-горе) не е напълно изяснено. Използвайки метода на флуоресцентна in situ хибридизация за откриване на РНК рецептори и използване на антитела, специфични за индивидуалните подгрупи на рецептора, беше показано, че a2A-адренергичните рецептори в мозъка могат да бъдат както пресинаптични, така и постсинаптични. Тези и други данни предполагат, че рецепторите на тази подгрупа играят ролята на пресинаптични авторецептори в централните адренергични неврони (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Използвайки подобни методи, беше установено, че а1А-адренорецепторите доминират в гладката мускулатура на простатната жлеза (Walden et al., 1997).

Продължителният ефект върху катехоламинната тъкан е съпроводен с постепенно намаляване на реакцията към тях. Това явление, наречено привикване, рефрактерност, тахифилаксия и десенсибилизация, значително ограничава продължителността и ефективността на катехоламини и подобни вещества (гл. 2). Десенсибилизацията е широко известна, но нейните механизми не са напълно ясни. По-подробно, всички те са изследвани на примера на В-адренорецептори, чието активиране води до образуването на сАМР.

Има доказателства, че количеството на тъканния отговор към катехоламини се регулира на различни нива, включително рецептори, G-протеини, аденилат циклаза и фосфодиестераза. По този начин десенсибилизацията може да се дължи на различни механизми; съответно, тя може да се прояви по различни начини. Понякога (особено при промени на нивото на рецепторите) се отнася само за β-адреностимулаторите. Това е така наречената хомоложна десенсибилизация. В други случаи, в отговор на действието на р-адренергичния стимулатор, реакцията към много вещества, които усилват синтеза на сАМР, съчетана с рецепторите, е намалена. Такава десенсибилизация се нарича хетероложна; то може да се дължи и на промени на рецепторното ниво, но може да засегне и други етапи на вътреклетъчната сигнална каскада.

Един от най-важните механизми за бърза регулация на β-адренорецепторната функция е фосфорилирането на тези рецептори, когато се стимулира от лиганд. В резултат на това, рецепторната чувствителност към катехоламини се намалява. Това фосфорилиране може да се дължи на различни протеинови кинази, но неговите ефекти са същите - рецепторът се свързва с Gs протеина и в резултат на това активирането на аденилат циклазата намалява.

Хетерологична десенсибилизация Редактиране

Една от протеин киназите, фосфорилиращи G-протеин свързаните рецептори, е протеин киназа А. Както вече бе споменато, той се активира от сАМР, който се образува от аденилат циклаза; последният, от своя страна, се активира чрез стимулиране на бета-адренорецептори. Така, протеин киназа А осигурява отрицателна обратна връзка: в отговор на стимулация, р-адренорецепторите са фосфорилирани и десенсибилизирани (Hausdorff et al., 1990). Беше показано, че фосфорилирането на 2-адренорецепторите се осъществява в областта на дисталната част на третата вътреклетъчна верига и проксималната част на вътреклетъчния (С-терминален) домен (фиг. 6.6). Хетероложната десенсибилизация се дължи на фосфорилиране на част от третата вътреклетъчна верига (Clark et al., 1989). Очевидно, това променя конформацията на рецептора и в резултат на това неговата връзка с Gs протеина се разрушава.

Описание на фиг. 6.6. F2-адренорецепторни фосфорилиращи места. На извънклетъчната страна са показани предложените дисулфидни мостове между две извънклетъчни бримки и в областта на извънклетъчния (N-терминален) домен са показани две характерни места на гликозилиране на аспарагинова киселина (CR). На цитоплазмената страна са показани места за фосфорилиране на протеин киназа А и К-адренорецепторна киназа. Фосфорилирането на вътреклетъчния (С-терминален) домен от р-адренорецепторната киназа води до свързване с р-арестиновия рецептор и разрушаване на рецепторното свързване с протеин G. Този механизъм е в основата на хомоложна десенсибилизация, докато фосфорилирането на протеин киназа А води до хетероложна десенсибилизация (виж текста). Зигзагообразна фигура изобразява палмитоиловата група, ковалентно свързана в р2-адренорецептор с Cys341. CBA - Р-адренорецепторна киназа, РКА - протеин киназа A. Collins et al., 1992.

Хомоложна десенсибилизация Редактиране

Специфична протеин киназа, р-адренорецепторна киназа, фосфорилира само тези рецептори и само когато е свързан с тях стимулант (Benovic et al., 1986). Оказа се, че той принадлежи към семейство, което включва поне шест рецепторни кинази, свързани с G-протеини. Тези кинази, които образуват семейство GRK (G-протеин-свързани рецепторни кинази), фосфорилират и по този начин регулират функцията на многобройните рецептори на това семейство. Тъй като киназите от семейството GRK действат само върху активирани рецептори, свързани с стимуланти, те осигуряват хомоложна - лиганд-специфична - десенсибилизация. Структурата на всички кинази от семейството на GRK е подобна (Krupnick and Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Пример за такива кинази може да бъде киназа GRK1, по-рано наречена родопсин киназа. Този ензим регулира функцията на фоторецепторния протеин родопсин. GRK1 киназата е намерена предимно в пръчки и конуси, и например, GRK2 киназа се намира в голямо разнообразие от клетки. За истинска мързел GRKI киназа е единствената киназа от това семейство, за която е установен субстрат (родопсин); за останалите кинази от семейството на GRK, не е открита ясна връзка с един или друг рецептор. Β-адренорептичните рецептори, активирани от стимулаторите, взаимодействат с Gs протеина, причинявайки неговото разграждане в субединица а, и Ru-комплекса (гл. 2). Последният остава фиксиран върху клетъчната мембрана с помощта на липиден (геранил-геранилов) остатък и в същото време, очевидно, спомага за свързването на Р-адренорецептори към мембраната (GRK I киназа) с мембраната или стабилизира тази връзка. Това осигурява фосфорилирането на β-адренорецепторите, свързани с стимулатора, което се случва в областта на множество серинови остатъци в близост до С-крайния фрагмент (Фиг. 6.6).

Домейнът, свързващ Ru-комплекса, също се намира в киназа GRK3. GRK4 и GRK6 киназите съдържат остатък на палмитинова киселина и GRK5 киназата съдържа два главни фосфолипид-свързващи домена (Krupnick and Benovic, 1998). GRK киназите фосфорилират много други G-протеин свързани рецептори (включително а1А и а2А адренорецептори, тромбинови рецептори, ангиотензинови рецептори) и някои други протеини. GRK киназните инхибитори могат да намалят тежестта на десенсибилизацията, а свръхекспресията на GRK семейството кинази в кардиомиоцити намалява техния отговор към Р-adrenostimulants (Koch et al, 1995). Интересно е, че намаляването на тази реакция често се появява при сърдечна недостатъчност и има доказателства, че такива пациенти имат повишена експресия на семейства на GRK кинази в миокарда (Lingerer et al.1993).

Ако фосфорилирането на G-протеин свързан рецептор от протеин киназа А директно води до десенсибилизация, тогава очевидно не е достатъчно самото фосфорилиране на киназите на семейството на GRK. Смята се, че трябва да настъпи друга реакция, при която протеин се свързва с фосфорилирания рецептор и чрез алостерична модификация блокира неговото взаимодействие с G-протеина. Всъщност говорим за цялото семейство протеини, действащи по подобен начин в много рецептори (Krupnick and Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). В случай на G-протеин-свързани рецептори, този протеин се нарича р-арестин (от английския арест - за забавяне, спиране), а в случая на фоторецепторни клетки, той е просто арестин. Фосфорилирането на рецептора драстично ускорява неговото свързване за арест. Това свързване играе решаваща роля в регулирането на клетъчните отговори на рецепторното активиране.

В допълнение, ефектът върху рецепторите на стимулантите причинява бързо (в рамките на няколко минути) обратима интернализация на рецепторите и по-бавно (в рамките на часове) намаляване на техния брой. Значението на интернализацията не е напълно ясно. Има доказателства, че той играе роля в някои (Daaka et al., 1998), но не във всички случаи на стимулиране на митоген-активирани протеин кинази в отговор на активирането на G-протеин-свързани рецептори (Schramm and Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). От количествена гледна точка стойността на интернализация за десенсибилизация може да бъде малка, по-специално, защото в много клетки на етапите между активирането на р-адренорецептора и крайните реакции на ефекторните протеини има значително увеличение на сигнала. Въпреки това, има доказателства, че интернализацията може да дефосфорилира рецепторите и да възстанови тяхната чувствителност към стимуланти. Намаляването на броя на рецепторите причинява продължителна десенсибилизация. Няма съмнение, че той се медиира от няколко механизма, включително промяна в скоростта на рецепторния оборот, транскрипцията на техните гени и стабилността на тяхната иРНК. Тези процеси са сложни и не са напълно разбрани (Collins et al., 1992).

Има данни за интернализация и намаляване на броя на а2-адренорецепторите, въпреки че техните различни подгрупи имат много различни процеси (Saunders and Limbird, 1999; Heck and Bylund, 1998). В допълнение, в редица работи са открити интернализация и фосфорилиране след активиране от стимулатора и а-адренорецепторите (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).