ALPHA-2 ADRENOMIMETICS
И анестезия
Тошики Мизобе, Мервин Лаби:
// Нови лекарства в анестезията Vol. 33
N. 1, 1995, P. 81-103
Клонидин, 2-адренорецепторен агонист (A2AP), е въведен в клиничната практика като антихипертензивно лекарство преди повече от 25 години. Освен че се използва като антихипертензивно лекарство, клонидин се използва при много състояния, вариращи от психиатрични разстройства до лечение на деца с забавяне на растежа. В ветеринарната практика от няколко години се използва като анестетик. Експериментални и клинични проучвания са довели до вниманието на анестезиолозите през последните години, фокусирани върху употребата на лекарства от този клас като лекарства за анестезия. Последната тенденция е разработването и използването на суперселективни лекарства като дексетомедодин.
Класификация на адренорецепторите.
Алкализирано диференцирани адренорецептори за алфа и бета подкласове, и тази класификация е в основата на разделението според механизма на действие и силата на съвременните препарати от синтетични и естествени катехоламини. Интензивността на действието на катехоламините върху бета-адренорецепторите ни позволи да разграничим два подкласа на бета 1 и бета 2 адренорецепторите. Що се отнася до алфа-адренорецепторите, следващата стъпка е да се определят като адренорецептори, които регулират освобождаването на невротрансмитери. В резултат на тези физиологични проучвания е установено, че алфа-2 -норецепторите се намират в пресинапса и алфа 1 в постсинапса. Тази красива анатомична класификация обаче е безполезна, тъй като са открити такива алфа-2 адренорецептори, които са разположени постсинаптично или дори извън синапса, и затова е доста трудно да ги наречем регулатори на освобождаване на невротрансмитери. Синтезът на селективните антагонисти на алфа-адренорецепторите доведе до факта, че алфа-адренорецепторите сега са класифицирани в две подгрупи според фармакологичния принцип. Съвременната фармакологична класификация за алфа-1 и алфа-2 адренорецептори се основава на реакцията, която се проявява в отговор на селективни агонисти за алфа-1 това е празозин, а за алфа-2 е йохимбин.
Класификация на алфа-2 адренергични рецептори
Има две отделни номенклатури на тези рецептори, едната на базата на фармакологични характеристики (алфа 2 А, В или С) и втората върху стойността на молекулното тегло, и развитието на тези две номенклатури даде крайния резултат алфа 2 адренорецепторите, от своя страна, са разделени в три подгрупи. В съответствие с молекулярно-генетичната класификация, която се основава на локализацията на гена, отговорен за протеиновия синтез на рецептора в хромозомата, се разграничават следните подгрупи: алфа-2 С2 във втората хромозома, алфа-2 С4 в четвъртата и алфа-2 С10 в десетата хромозома. Различните райони на мозъка, както и в различни органи, обикновено съдържат различни подвидове на рецептора, но това изобщо не е задължително.
Алфа-2 адренорецепторна структура
Структурата на тези рецептори е идентична с тази на други невротрансмитерни рецептори, включително други адренергични рецептори алфа 1 и бета, структурата на мускариновия допамин. рецептори на опиати, аденозин и серотонин. Тези протеини се състоят от единична полипептидна верига, която прониква през клетъчната мембрана седем пъти подред. Хидрофобните рецепторни домени, свързани с мембраната, са много сходни в тяхната първична структура. Така се смята, че хидрофобните области разпознават ендогенни лиганди като адреналин и норепинефрин. Различните адренорецепторни протеини имат различна структура на цитоплазмените места. Това е основата на рецепторната реакция и съставът на цитозола влияе на този процес. Това може ясно да се види в примера на това как рецепторите образуват "точки на контакт" с ефекторни механизми, започвайки с гуанин-свързващи протеини (G-протеини).
G-протеини.
Тези свързващи протеини осигуряват трансмембранния потенциален трансфер към ефекторния механизъм, който може да бъде трансмембранен йонен канал или вътреклетъчна каскада от вторични посланици. Идентифицирани са около 20 вида G-протеини, които се различават по аминокиселинен състав в една от трите субединици, а именно алфа. Това осигурява специфичността на реакцията, провеждана през всеки тип адренорецептори. G-протеините могат също да бъдат класифицирани според тяхната чувствителност към холера и коклюшните токсини към бактериални токсини. Има поне четири вида G-протеин, чувствителни към коклюшния токсин, които се свързват с алфа2 адренорецепторите и реализират физиологичния отговор чрез ефекторни механизми.
Ефекторни механизми.
Всички алфа-2 адренорецептори, когато са активирани, са способни да инхибират аденилат циклаза. В резултат на това се намалява натрупването на цикличен аденозин монофосфат (сАМР), стимулира се сАМР-зависимата протеинова киназа и в крайна сметка инхибира фосфорилирането на регулаторни прицелни протеини. Обаче, в много случаи, намаляването на натрупването на сАМР не е достатъчно за въздействие на алфа-2 адренергичните реакции. Друг ефекторен механизъм е постъпването на калий в клетката чрез калциево-активирани калциеви канали. Тези промени в пропускливостта на клетъчната мембрана до отделните йони причиняват хиперполяризация на мембраната и могат ефективно да инхибират невроните. Активирането на алфа-2 адренорецепторите също потиска навлизането на калций в клетката чрез зависими от напрежение калциеви канали в нервните окончания. Това може да обясни инхибиторния ефект на алфа-2 адренорецепторите върху извънклетъчното освобождаване на невротрансмитери.
Алфа-2 адреномиметиците могат да бъдат разделени на три основни класа: фенилетиламини (например, алфа-метилраденалин), имидазолини (например, клонидин) и оксалоазепини (например, азефексол).
Клонидинът, производно на имидазолин, е селективен частичен агонист на алфа-2 адренорецепторите в съотношение приблизително 200: 1 (алфа-1 към алфа-2).Клонидинът се абсорбира бързо и почти напълно след перорално приложение и пиковата му плазмена концентрация се забелязва 60-90 минути след рецепция. Клонидин може също да бъде използван в дозирана форма, като например продължителна продължителна форма под формата на трансдермален пластир. В този случай терапевтичната концентрация в кръвта се достига след около два дни. Полувремето на клонидин е 9 до 12 часа, като около 50% от лекарството се метаболизира в черния дроб до неактивни метаболити, а останалата част се екскретира от бъбреците непроменена.
Алфа-метилдопа се метаболизира до алфа-метилнорадреналин, който е пълен агонист на алфа-2 адренорецептора и е около 10 пъти по-селективен за алфа-2, отколкото за алфа-1 адренорецепторите. Тъй като трансформацията на лекарството в активната субстанция е необходима и се проявява доста бавно (4-6 часа) и не винаги е предсказуема, досега е създадена единствената парентерална лекарствена форма на лекарството. Той се нарича гуанабенз и е почти идентичен с клонидина по своите клинични ефекти, но лекарството е по-малко активно от клонидин и има много по-кратка продължителност на действие, тъй като полувремето на лекарството е 6 часа. Гуанфацин има най-дълъг полуживот (14-18 часа) от всички алфа-2 агонисти, използвани в клиничната практика. Последните две от тези лекарства са получени от гуанидин.
Медетомидин (4- [5] - [1-2,3-диметилфенил [етил] имидазол) е прототип на супер-селективни алфа-2 адренорецепторни агонисти от ново поколение. Той е около порядък по-селективен от клонидин и е пълен агонист на този клас рецептори. Медетомидин има висока активност и е активен при много ниски (наномоларни) концентрации. Широко се използва във ветеринарната практика в Европа. Тъй като стана известно, че само D-енантиомерът на този рацемат е активната съставка, дексмедетомидин е въведен в клиничната практика. Етап III проучвания позволи въвеждането на това лекарство в Европа и Съединените щати за използване в периоперативния период.
Някои лиганди, които имат имидазолов пръстен в тяхната структура, могат да се свързват с неадренергичен имидазол като предпочитани рецептори, както и с алфа-2 адренергични рецептори. Ефектът на лиганди на алфа-2 адренергичен рецептор върху сърдечно-съдовата система зависи от това дали имидазоловите рецептори са активирани.
Клинична фармакология на алфа-2 адреномиметици
Фармакологично действие на алфа-2 адренергични агонисти върху различни органи и системи.
Централна нервна система.
Най-важното от действията, направени от алфа-2 адреномиметика върху централната нервна система, е успокоително. Въпреки че това свойство на тях е нежелателно, когато клонидин се предписва на пациенти с артериална хипертония, може да бъде много важно, когато се използва същият клонидин за премедикация. Това действие на алфа-2 адренергичните потенциали е значително потенцирано, когато се прилага едновременно с бензодиазепини. Напоследък локализацията на седативния ефект на тези лекарства в централната нервна система е локализирана. На молекулно ниво, това е действието на алфа-2 адреномиметици върху постсинаптичните алфа-2 адренорецептори и G-протеини, които са чувствителни към коклюшния токсин, което води до инхибиране на активността на аденилат циклаза, което от своя страна променя фосфорилирането на протеини, които образуват йонни канали.
Друг много важен ефект на алфа-2 адреномиметик е анксиолитик, който е сравним с този на бензодиазепиновите производни. Клонидин може да спре и пристъпите на паника при хората. Въпреки това, по-високите дози алфа-2 адренергични миметици могат, напротив, да причинят анксиогенно действие чрез стимулиране на алфа-1 рецептори.
Активирането на алфа-2 адренорецепторите дава мощен аналгетичен ефект както на гръбначния, така и на супраспиналния нива. В експерименти с животни клонидинът дава по-изразен аналгетичен ефект от морфина. Освен това, при съвместно назначаване на опиати и алфа-2 адренергични миметици, се забелязва синергизъм на тяхната аналгетична активност. Комбинацията от клонидин с лекарства е полезна, тъй като за постигане на адекватно облекчаване на болката е необходима по-ниска доза от всяко лекарство, което от своя страна намалява както честотата, така и тежестта на страничните ефекти. Ossipov et al. изследва взаимодействието между клонидин и опиати при плъхове. Типът на взаимодействие зависи от начина на приложение (системен или интратекален), съотношението на дозата на прилаганите лекарства и нивото на стимулиране на болката (спинална или супраспинална). Синергизъм се открива само когато лекарствата се инжектират интратекално и само в случаите, когато рефлекторната дъга се затваря на гръбначния стълб (тест за смачкване на опашката при плъхове).
Eisenach et al. проведено клинично проучване, за да се определи как клонидин и фентанил взаимодействат с епидуралното приложение, т.е. дали тяхното взаимодействие е сумиране или синергизъм по време на анестезия в следоперативния период. Въпреки че изоболографският анализ показва същото взаимодействие на сумирането, групите пациенти са твърде малки, за да се разкрие истинска синергия на сумирането, ако човек действително присъства.
Мощното аналгетично действие на клонидин не може да бъде прекъснато от прилагането на налоксон, опиатен антагонист, като по този начин аналгезията, давана от опиати и клонидин, има различни механизми на действие, но точката на приложение на тези лекарства е еднаква и имат същия пост-рецепторен механизъм. Поради това може да се развие кръстосана толерантност към тези лекарства. Алфа-2 агонисти са приложими в случаите, когато се наблюдава оттегляне на опиати.
Напоследък алфа-2 адреномиметиците са използвани за лечение на други синдроми на отнемане, например, при отмяна на алкохола и бензодиазепините. При хората дексмедетомидин може да облекчи исхемичната болка, както и да регулира афективния компонент на исхемичната болка. Обаче, в експеримента, въвеждането на това лекарство в доза от 25-50 mg / kg в експеримента не повлиява възприемането на болката.
Едно от най-важните свойства на тази група лекарства е способността им да намалят нуждата от инхалационни анестетици. Kaukinen и Pyykko демонстрираха 15% намаление на минималната алвеоларна концентрация на фторотан по време на под-остър експеримент върху плъхове, когато им беше даден клонидин. Bloor и Flacke отбелязват, че клонидин може да намали МАС за халотан с повече от 50%, в зависимост от приложената доза. Това намаляване на MAS е обратимо с приложението на алфа-2 антагонисти. Ограничаващият фактор е афинитетът на клонидин за алфа-1 адренергични рецептори и тяхното активиране. В същото време се наблюдава функционален антагонизъм в централната нервна система. По-селективните алфа-2 адреномиметици могат още повече да намалят MAS за инхалаторни анестетици. Азепексол намалява MAS за изофлуран при кучета с 85%, докато дексметомидинът, най-селективният алфа-2 адреномиметик, намалява MAS за флуоротан при животни с повече от 95%. Това доказва, че само по себе си това лекарство може да действа като упойка. В този случай не се активират опиатни рецептори, като това намаляване на необходимостта от анестетик се наблюдава и при хора и не се ограничава до инхалационни анестетици (виж по-долу).
Алфа-2 адреномиметиците също могат да намалят вътреочното налягане, така че тези лекарства могат да се използват за предотвратяване на повишаване на вътреочното налягане по време на ларингоскопия и интубация. Съобщава се, че тези лекарства намаляват вътреочното налягане като намаляват образуването на водна течност и улесняват изтичането на водната течност на окото. Въпреки това, рецепторният механизъм е все още спорен, тъй като някои автори смятат, че имидазолът, а не алфа-2 адренорецепторите са отговорни за осъществяването на това действие.
Експерименталното използване на алфа-2 агонисти и антагонисти в изследванията за защита на мозъчната тъкан по време на исхемия води до получаване на спорни данни.
Hoffman et al. съобщават, че клонидин и дексмедетомидин могат да подобрят изхода, когато се използват при неабсолютна глобална церебрална исхемия. Наскоро невропротективното действие на дексмедетомидин беше потвърдено в експеримент върху зайци с фокална исхемия, дори когато лекарството се прилага след появата на исхемия. От друга страна, Gustafson et al. показва, че идазоксан, антагонист на алфа-2 адренорецептори, може да служи и като церебропротективен агент при глобална исхемия. Този парадокс може да бъде решен чрез скорошен доклад на Maiese et al. Те показаха, че както идазоксан и рилменидин, агонисти и антагонисти на алфа-2 адренорецептори, имат афинитет към имидазолови рецептори, чрез които се осъществява церебропротективен ефект. Така, в този алфа-2 механизъм, адренорецепторите не участват. Въпреки това, независимо от механизма на действие, ние вярваме, че тя не е свързана с мозъчни съдове, въпреки че дексмедетомидин може да намали скоростта на мозъчния кръвоток, в зависимост от дозата.
Сърдечно-съдова система.
Ефектът на алфа-2 адренергичните миметици върху сърдечно-съдовата система може да се класифицира като периферна и централна. Алфа-2 агонистите инхибират освобождаването на норепинефрин от периферните пресинаптични нервни окончания и това свойство на тази група лекарства дава брадикардия. Досега не са открити постсинаптични алфа-2 адренорецептори в миокарда, така че е малко вероятно алфа-2 адреномиметиците да имат директен ефект върху миокарда. Постсинаптичните алфа-2 адренорецептори присъстват както в артериалния, така и във венозния канал, така че е възможна вазоконстрикция.
От клинична гледна точка, ефектът на алфа-2 адреномиметиците върху коронарния кръвен поток е най-важен за действието на тези лекарства върху кръвния поток. Техният вазоконстриктивен ефект върху коронарните съдове може да предизвика исхемия. Обаче, всяко директно вазоконстрикторно действие може да бъде изравнено чрез намаляване на симпатичния тон. Освен това, алфа-2 адреномиметиците също допринасят за освобождаването на ендотелиума от релаксационния фактор (азотен оксид) в коронарните артерии и увеличават коронарния кръвен поток чрез механизма на ендогенен и екзогенен аденозин в in vivo модела.
Интратекалното приложение на клонидин води до развитие на двуфазен ефект върху кръвното налягане с малка доза (150 μg), предизвикваща хипотония, докато голяма доза (450 μg) причинява хипертония, главно поради периферна вазоконстрикция. Умерена доза (300 µg) има лек ефект върху кръвното налягане, главно поради изравняване на периферните и централните ефекти.
Клонидин причинява хипотония и брадикардия чрез структури на ЦНС. Механизмът на тези ефекти може да включва инхибиране на симпатиковия тон и усилване на парасимпатиковия тон. Точният механизъм на действие обаче не е известен. Докато ядрото на tractus solitaruis (известно е, че тази структура е способна да регулира активността на парасимпатиковата нервна система) е много важна централна точка за прилагане на действието на клонидин. Известни са и други ядра: locus coeruleus, задното двигателно ядро на блуждаещия нерв и nucleus reticularis lateralis, които също могат да участват в прилагането на такива ефекти като хипотония и брадикардия. Брадикардия е особено често срещана при пациенти с първоначално ниска сърдечна честота и когато векурониев бромид се използва като мускулен релаксант, тъй като има атропиноподобен ефект.
Неотдавна Tibricia и Bousquet et al. потвърждават, че имидазоловите рецептори играят важна роля в развитието на хипотензивния ефект при използване на алфа-2 адренергични миметици. Те също така предполагат, че хипотензивните и седативни ефекти на алфа-2 адренергичните миметици се реализират чрез различни рецептори.
При алфа-2 адренергични миметици има и антиаритмичен ефект. Дексмедетомидин облекчава аритмиите, причинени от адреналин по време на анестезия с флуоротан. Както централните алфа-2 адренорецептори, така и имидазоловите рецептори участват в антиаритмичния ефект на лекарството. Не се наблюдава антиаритмичен ефект в експеримента върху животни, което позволява да се предположи, че това действие се осъществява през блуждаещия нерв.
Действието на алфа-2 адреномиметиците върху мозъчния кръвен поток по време на анестезия също не се пренебрегва. Zornow et al. и Karlsson et al. показват, че дексмедетомидин намалява мозъчния кръвен поток при кучета по време на анестезия с изофлуран и флуоротан. Тази идея може да бъде привлекателна, защото помага да се предпази мозъка от прекомерно кръвоснабдяване. Напоследък това предположение беше потвърдено от съобщение на McPherson и Traystman, което показа, че дексмедетомидин улеснява реакцията на мозъчната тъкан към хипоксия по време на изофлуранова анестезия.
Дихателна система.
Депресивният ефект на клонидин върху дишането е незабележим до прилагането на големи дози от него. Eisenach съобщава, че когато се прилага интравенозно, клонидин има хипоксичен ефект и се свързва с тези промени в тромбоцитната агрегация. Въпреки че алфа-2 адреномиметиците могат да причинят умерена респираторна депресия, ефектът на клонидин в това отношение е значително по-слаб от този на много наркотични аналгетици. В клинично прилагани дози не може да се регистрира респираторна депресия, с изключение на много чувствителни тестове, например изследвания с вентилация на газови смеси с високо съдържание на CO2. Клонидин не усилва респираторната депресия, която може да бъде причинена от опиати. В допълнение, инхалираният клонидин може да облекчи бронхоконстрикцията при пациенти с бронхиална астма и може да се използва и при пациенти с сънна апнея.
Ендокринна система.
Алфа-2 адреномиметики повишават секрецията на растежен хормон. Въпреки че точният механизъм на това явление все още не е изяснен, Devsea et al. Предполага се, че алфа-2 адренорецепторите могат да активират фактор за освобождаване на растежен хормон. Алфа-2 агонисти, които имат имидазолови структури в състава си, инхибират стероидогенезата. Въпреки това, с използването на средни терапевтични дози, този ефект може да не е от голямо значение. Тези лекарства намаляват симпатичния тон, така че могат да спрат така наречения „хирургичен стрес”. Въпреки че in vitro проучванията показват, че тези лекарства регулират производството на катехоламини в надбъбречната мозък, тяхното действие се оспорва от други автори. Също така, алфа-2 агонистите могат да инхибират производството на инсулин чрез бета-клетки на островчета Лангерханс на панкреаса по пряк начин. Отново, това действие няма да доведе до тежка хипогликемия, ако лекарството се използва в умерени терапевтични дози.
Храносмилателна система.
Алфа-2 агонистите инхибират производството на слюнка, което е полезно, когато се използват за седация. Алфа-2 агонистите могат да повлияят на секрецията на солна киселина в стомаха чрез пресинаптични механизми, въпреки че при хората няма значителна промяна в киселинността на стомашната среда. Тези лекарства могат също така да блокират отделянето на вода и електролити в лумена на тънките черва, така че те са ефективни за лечение на водниста диария.
Уринарната система.
Алфа-2 адреномиметиците имат диуретичен ефект, особено при животни. Потискането на производството на антидиуретичен хормон (ADH) и увеличаването на гломерулната филтрация са основните механизми за осъществяване на този ефект. Напоследък се предполага, че тези лекарства стимулират освобождаването на предсърден натриуретичен фактор.
Кръвна система
Агрегиране на тромбоцитите под въздействието на алфа-2 адреномиметични увеличения. В клинични условия това действие се изравнява чрез намаляване на концентрацията на циркулиращите катехоламини.
Използването на алфа-2 адреномиметици в анестетичната практика.
Използвайте за седация.
Тъй като седативните, анксиолитичните и анти-халидните ефекти са атрактивни предимства за седация, не е изненадващо, че тези лекарства трябва да се използват за седация. Неотдавна Доак и Дюк съобщиха, че употребата на клонидин в доза от 5 µg перорално елиминира хиперкинетичните ефекти на индукцията на кетамин. Друго предимство на алфа-2 агонистите като лекарства за премедикация е тяхната способност да усилват аналгетичния ефект на други лекарства, както и тяхната способност да намалят нуждата от други анестетици по време на операцията. Това действие винаги се отбелязва, независимо от вида анестезия, независимо дали е интравенозна, инхалационна анестезия или регионална блокада. Например, Ghignone et al. съобщават, че премедикация на клонидин перорално в доза от 5 mcg / kg намалява необходимостта от фентанил за индукция и интубация с 45% по време на коронарен байпас с изкуствено кръвообращение. В същата група пациенти Flacke и колегите отбелязват, че клонидинът намалява нуждата от суфентанил с 40%. Engleman et al. показват, че премедикация с клонидин при доза от 5 ug / kg намалява дозата на дроперидол, необходима за поддържане на стабилна хемодинамика по време на хирургични процедури на аортата. Съобщава се също, че намалява дозата на тиопентал и пропофол за индукция, когато се използва клонидин или дексмедетомидин за седация. Тези характеристики позволяват на пациента бързо да излезе от анестезията. Използвайки техниката на евокираните потенциали за оценка на освобождаването на седативния ефект на клонидин и диазепам, Kumar et al. установено, че събуждането настъпва по-бързо при тези, лекувани с клонидин. В допълнение, пероралната употреба на клонидин при доза от 150 µg може да удължи спиналната анестезия с тетракаин.
Алфа-2 адреномиметиците изглаждат стресовите реакции чрез механизми на катехоламините. Това е много важно в практиката на анестезията. Carabine et al. Предполага се, че най-подходящият за седация е доза клонидин при 200 mcg и с увеличаване на дозите няма да имаме никакви ползи от това. Други изследователи препоръчват по-високи дози. Ефективността на декмедетомидин се изследва активно във Финландия. Интравенозното приложение на лекарството в дози от 0,3 до 0,6 µg / kg осигурява оптималния ефект на премедикацията. Aantaa et al. също така проведено проучване на ефективността на интрамускулното приложение на лекарството, тъй като този начин на неговото използване е по-подходящ в клинична среда. Те показаха, че при интрамускулно приложение на лекарството в доза от 1 µg / kg, премедикация ще бъде адекватна. Въпреки това, при къси операции продължителността на седативния ефект надвишава продължителността на самата операция.
Flacke et al. съобщават, че хемодинамичните параметри при пациенти по време на коронарния байпас с AIK са по-добри, докато дозата на лекарството намалява. Ghignone et al. същите резултати при подобна група пациенти. Въпреки че тези ползи се потвърждават от примера на пациентите, претърпели коронарен байпас, това значително предимство не се наблюдава при пациенти, които са били подложени на интервенции на каротидните артерии. Алфа-2 адреномиметиците се използват успешно в гериатричната анестезиология.
Напоследък алфа-2 адреномиметиците са използвани за седация в детската анестезиология. Беше потвърдено, че клонидин за тази цел е по-ефективен от диазепам при пациенти на възраст от 4 до 12 години. Освен това, при деца, лекувани с клонидин, хемодинамиката е по-стабилна по време на интубацията, без значителна хипотония и брадикардия.
Един от главните недостатъци на пероралната употреба на клонидин при седация при доза от 300 mcg е, че лекарството не влияе на дихателния обем, дихателната честота или напрежението на въглеродния диоксид в края на изтичането. Въпреки това, лекарството влияе на реакцията на CO2, което предполага, че лекарството потенциално инхибира дишането. От друга страна, Bailley et al. показват, че при перорално приложение на клонидин в доза от 4 до 5 mg / kg, тези реакции не се инхибират. Подобни находки са публикувани от Jarviss et al. Освен това, тези две съобщения показват, че клонидин не потенцира депресията на дишането, причинена от опиати. Друг широко известен дефицит на клонидин е брадикардия и хипотония. Тези усложнения са описани в няколко доклада. Атропин е лекарството на избор за лечение на брадикардия, но при дози клонидин (повече от 5 mcg / kg), ефектът на атропин може да настъпи по-късно от обикновено. От друга страна, клонидин усилва влиянието на ефедрина под налягане.
Интраоперативна употреба.
Въпреки че алфа-2 адреномиметиците имат седативно и аналгетично действие, те на практика не се използват като единственото лекарство в анестезията. Имаме няколко съобщения, описващи тяхното използване по време на операция. Segal et al. изследва ефективността на парентералното приложение на клонидин в периоперативния период. Те съобщават за намаляване на необходимостта от анестезия, по-голяма стабилност на хемодинамиката, по-бързо събуждане и по-малка нужда от морфин за аналгезия в следоперативния период при пациенти с хирургични интервенции на долния етаж на коремната кухина. Quintin съобщава за същите ползи от клонидин при интервенции върху коремната аорта, в допълнение към това се намалява концентрацията на норепинефрин, адреналин и вазопресин в кръвта на пациентите след операцията (интравенозна инфузия на клонидин в периоперативния период при доза 7 µg / kg за 120 минути). намалена нужда от наркотични аналгетици след операцията.
Друг начин за използване на алфа-2 адреномиметици е да ги въведат в субарахноидалното или епидуралното пространство, за да потенцират местните анестетици. Racle et al. съобщават, че при интратекално приложение на клонидин при доза от 150 mcg при пациенти в старческа възраст, гръбначната анестезия с бупивакаин е повишена и удължена и този метод е по-добър по отношение на ефективността на комбинацията от бупивакаин с норадреналин (200 mcg). Bonnett et al. показва, че клонидин, в зависимост от дозата, удължава спиналната анестезия с тетракаин. Както при епидуралната анестезия, добавянето на клонидин към лидокаин повишава ефективността на облекчаване на болката. Друго предимство е по-голямата хемодинамична стабилност и седативния ефект на клонидин в сравнение с лидокаин или комбинация от лидокаин с адреналин. Както при епидурално и интравенозно приложение, клонидин намалява необходимостта от наркотични аналгетици в следоперативния период.
Употреба в следоперативния период.
Мощният аналгетичен ефект на алфа-2 агонистите позволява използването им в следоперативния период. Най-удобен в този случай е епидуралният път на приложение. Ефективността на клонидин в този случай зависи от интензивността на болката. Много автори са потвърдили ефективността на лекарството, когато се използва в ортопедията, гинекологията, гръдната и коремната хирургия. Те използват различни дози клонидин (средно 3 μg / kg епидурално). Най-сериозните нежелани реакции при болусни дози са респираторна депресия, хипотония и брадикардия.
За да се избегнат всички тези проблеми е предложено дълготрайно непрекъснато епидурално приложение на много малки дози клонидин (800 mcg - болус и след това 20 mcg / час). В този случай е полезно да се комбинира клонидин с местни анестетици и наркотични аналгетици, и тази техника е особено оправдано в акушерската практика по време и след цезарово сечение. Интересно е, че ако бупивакаинът е заменен с 2-хлоропрокаин, тогава се наблюдава антагонизъм между него и клонидин по отношение на аналгетичното действие, същото е отбелязано и при опиатите. В допълнение към горното, заслужава да се отбележи, че клонидинът е ефективен като единичен агент (150 микрограма веднъж епидурално) за достатъчно надеждна аналгезия след цезарово сечение.
Има и доказателства, че клонидинът е ефективен за облекчаване на болката след малки хирургични интервенции с интрамускулно приложение (2 µg / kg). Въпреки факта, че концентрацията на лекарството в плазмата е по-висока, отколкото при епидурално приложение, честотата на такива странични ефекти като хипотония, брадикардия и студени тръпки е непроменена.
Друг начин на приложение може да бъде интравенозен. Съобщава се същата ефикасност на 150 μg клонидин и 5 mg морфин след ортопедични интервенции. Въпреки това, след холецистектомия, не се забелязва такъв ефект.
Спорна е употребата на клонидин при пациенти с коронарна артериална болест поради факта, че е възможно да се намали консумацията на кислород и респираторната депресия.
Други приложения.
Тъй като алфа-2 агонистите имат мощен аналгетичен ефект, тяхната употреба е оправдана не само в следоперативния период. Епидуралната употреба на клонидин в доза от 100-900 µg е ефективна при пациенти с невропатична болка. Епидуралният клонидин може също да бъде ефективен при лечение на пациенти с рефлекторна рефлексна симпатична дистрофия. Хипералгезия при такива пациенти може също да бъде отстранена, когато се използват трансдермални форми на клонидин. Тези форми също са полезни за облекчаване на болката при диабетна невропатия. Най-вероятно реализирането на ефекта се осъществява по периферния принцип.
Доклади, че интратекалното приложение на клонидин заедно с морфин или хидроморфон е отлична алтернатива за лечението на болка при пациенти с терминален рак, изглежда доста анекдотично. Един доклад се отнася до успешното интратекално използване на клонидин в развитието на морфинова толерантност. Това със сигурност заслужава внимание, тъй като ще помогне на такива пациенти.
данни
В този преглед, ние се опитахме да предоставим на учениците и практикуващите работни материали за механизма на действие, физиологията и фармакологията на нов клас анестетици - алфа-2 адреномиметици. Сега техните предимства са станали още по-ясни, тъй като са синтезирани суперселективни лекарства от този клас. Последните революционни открития в областта на молекулярната биология ни позволиха да идентифицираме подкласовете на рецепторите и да синтезираме най-селективните и безопасни препарати за анестезия.
Обща характеристика на лекарства алфа2-агонисти
Клиника за експериментална терапия Научно-изследователски институт към Института по клинични изследвания Блохин РАМН с Ветеринарна клиника "Биоконтрол", Анестезиологично ветеринарно дружество - ВИТАР.
AI Gimelfarb, D.A. Евдокимов, Д.А. Vdovina, E.A. Kornyushenko
Алфа2-адренорецепторните агонисти (алфа2-адреномиметици, алфа2-агонисти) имат много ефекти върху тялото, сред които седирането и аналгезията са най-значими. Един от първите лекарства от групата на алфа2-агониста е клонидин, който досега е бил използван в хуманната медицина като антихипертензивно средство. Ксилазин като хипотензивен агент не се коренира в хуманната медицина поради изразените седативни свойства, но поради тези свойства става много популярен във ветеринарната медицина. След това, в края на 60-те години. механизмът му на действие е неизвестен, по-късно е установено, че той е специфичен агонист на алфа2-адренорецепторите. Малко по-късно медицинските специалисти обърнаха внимание на новите свойства на алфа2-агонистите и започнаха активно проучване на тези лекарства при хората. В медицинската анестезиология, само едно лекарство от тази група, дексмедетомидин, понастоящем е разрешено за употреба, но няколко лекарства от групата на алфа2-агонист са намерили най-широко приложение във ветеринарната анестезия. В допълнение към ксилазин, алфа-2 агонисти като детомидин, медетомидин, дексмедетомидин и ромифидин се използват във ветеринарната медицина. Медетомидин е смес от два изомера, левомедетомидин и дексмедетомидин, от които само вторият е активен срещу алфа2-адренорецепторите. Медетомидин и дексмедетомидин се считат за най-обещаващите лекарства и се изследват най-активно в момента.
Основните ефекти на алфа2-адреноагонистите са анксиолиза, седация, симпатолиза и аналгезия. Алфа2-агонистите не са анестетици в буквалния смисъл на думата и имат ограничено използване като монокомпонент за анестезия и аналгезия, но тяхното използване в комбинация с други успокоителни, аналгетици и анестетици в някои случаи подобрява качеството на анестезията и значително намалява необходимостта от последното. Алфа2-адренорецепторите са разположени в различни части на тялото както в централната нервна система, така и извън нея. Те могат да бъдат разположени пресинаптично и постсинаптично, извън синаптичните алфа2-адренорецептори също са известни. Естественият лиганд на алфа2-адренорецепторите е норепинефрин. Анксиолизата и седацията се свързват главно със стимулирането на постсинаптичните алфа2-адренорецептори на синьото място (locus coeruleus) на мозъчния ствол (Lemke, 2004). Аналгетичният ефект се медиира основно от активирането на пресинаптични норадренергични алфа 2 рецептори на дорзалните рога на гръбначния мозък. Активирането на алфа2-адренорецепторите на медуларния вазомоторен център води до намаляване на освобождаването на норадреналин и намаляване на централната симпатична активност, което се проявява чрез намаляване на сърдечната честота и понижаване на кръвното налягане (Mizobe and Maze, 1995). Различни алфа2-агонисти се различават един от друг главно по продължителността на действие, както и по специфичността и селективността на действие по отношение на алфа2-адренорецепторите. Така относителната специфичност на ксилазин за алфа2 / алфа1 рецепторите е 160, докато специфичността на клонидин, детомидин и дексмедетомидин е съответно 220, 260 и 1620 (Virtanen, 1989). От друга страна, при различни животински видове, има значителни разлики в чувствителността към различни алфа2-агонисти. Например, едър рогат добитък е 10 пъти по-чувствителен към ксилазин, отколкото конете и кучетата, но имат същата чувствителност към медетомидин като кучета и почти същата или дори по-малка чувствителност към детомидин в сравнение с конете. В същото време прасетата са много устойчиви на действието на алфа2-агонисти (Adams, 2001). Възможно е различна реакция при различни видове животни да е свързана с особеностите на експресията и функцията на различните алфа2-адренорецепторни подтипове, както и със спецификата на различните лекарства по отношение на алфа2 и алфа1-адренорецепторите.
Аналгетичният ефект на алфа2-агонистите е най-силно изразен при епидурално или субарахноидно администриране (Sabbe et al., 1994). При системно приложение, алфа2-агонистите също проявяват аналгетична активност, но често е трудно да се разграничи истинската аналгезия от неспособността да се реагира на болезнен стимул.
Алфа2-агонистите имат двуфазен ефект върху сърдечно-съдовата система, което е особено изразено след болусна инжекция. Първата фаза се характеризира с временно повишаване на кръвното налягане веднага след прилагането на алфа2 агонист в резултат на вазоконстрикция и увеличаване на периферното съдово съпротивление, което е свързано с активирането на постсинаптични алфа 2 адренорецептори на гладкомускулни клетки на кръвоносните съдове. Повишеното кръвно налягане от своя страна увеличава активността на барорецепторите, което води до рефлексна блукардия на вагуса. Освен това, тъй като лекарството преминава през ВВВ и се развиват централни ефекти, се наблюдава постепенно намаляване на кръвното налягане, въпреки че периферното съдово съпротивление остава повишено (Pypendop и Verstegen, 1998; Kuusela et al., 2000); в същото време се запазва брадикардия, която се счита за последица от симпатолиза. Интересно е, че тъй като дозата на медетомидина се увеличава от 1 ug / kg до 5 ug / kg, брадикардията става по-изразена и с увеличаване на дозите от 5 ug / kg до 20 ug / kg, сърдечната честота остава почти непроменена (Pypendop и Verstegen, 1998). Последните проучвания показват, че в началото на действието централните ефекти на алфа2 агонистите могат да допринесат за развитието на брадикардия (Hankavaara, 2009).
Сърдечният изход по време на действието на алфа2-агонисти намалява поради намаляване на контрактилитета и по-бавна сърдечна честота. В едно проучване, при кучета, докато свиваемостта намалява с 10% и сърдечният ритъм намалява с 33%, сърдечният изход намалява с 50%, а когато контрактилитетът намалява с 20%, а сърдечната честота намалява със 70% с 70% (Картър и др., 2010). ). Счита се, че алфа2-агонистите нямат директен отрицателен инотропен ефект върху миокарда, а намаляването на контрактилитета се медиира от симпатолиза от една страна и от увеличаване на периферното съдово съпротивление от друга. Когато инфузиите с малки дози алфа2-агонисти без въвеждащ болус на лекарството преди началото на инфузията, двуфазната е по-слабо изразена. Още в началото на инфузията при кучета се наблюдава постепенно намаляване на сърдечната честота и намаляване на сърдечния дебит, което продължава да намалява с увеличаване на концентрацията на лекарството в кръвта. Кръвното налягане в началото на инфузията леко се повишава или остава непроменено, след което постепенно намалява, докато периферното съдово съпротивление продължава да нараства и остава повишено през целия период на инфузия (Carter at al., 2010). Това не съответства на по-ранното предположение, че намаляването на налягането е свързано с вазодилатация, която се развива във втората фаза.
Повишеното периферно съпротивление нараства след натоварване на миокарда и може да влоши регургитацията при животни с ендокардиоза на митралната клапа (Pascoe, 2009). В допълнение, алфа2-адреноагонистите често причиняват атриовентрикуларен блок 1 и 2 при кучета (Haskins et al., 1986) и са докладвани случаи на камерна екстрасистола (Moens and Fargetton, 1990). При котките, според Lamont et al. (2001), медетомидин води до намаляване на контрактилитета и сърдечния дебит и в същото време увеличаване на периферното съдово съпротивление и централното венозно налягане; в същото време, кръвното налягане, рН, кислород и напрежението на въглеродния диоксид не се променят. Според същите автори, използването на алфа2-агонисти може да играе положителна роля при животни с хипертрофична кардиомиопатия и обструкция на левия вентрикуларен отток (Lamont et al., 2002).
Алфа2-агонистите могат да причинят потискане на дишането, чиято степен варира значително и зависи както от дозата на лекарството, така и от едновременната употреба на други лекарства. В някои случаи хиповентиляцията може да стане изразена. При кучета след болусно интравенозно приложение на медетомидин или дексмедетомидин могат да се наблюдават краткосрочни апнея и леки цианози, които обикновено не са придружени от тежка хипоксемия (Kuusela et al., 2000). Въвеждането на кетамин в предварително обработени ксилазинови кучета може да доведе до тежка хиповентилация и намаляване на артериалното рН в присъствието на респираторна ацидоза (Haskins et al., 1986). Хипоксемията на фона на употребата на алфа2-агонисти е често усложнение при овцете и е особено изразено при интензивно интравенозно приложение на лекарството; Също и при този вид животни случаите на белодробен оток с използване на алфа2-агонисти не са необичайни (Kästner, 2006).
Haskins et al. (1989), наред с други ефекти на алфа2-агонисти, се забелязва намаляване на мъртвото пространство, намаляване на белодробната резистентност и увеличаване на дихателния обем; транспорта обаче2 според тези автори се намалява. Benson et al. (1985), анализиране на причините за необяснима смърт на кучета след анестезия на базата на ксилазин с кетамин предполагат, че намаляването на тъканната перфузия е в основата на фатални промени.
Други странични ефекти на алфа-2-адреноагонистите включват: хипергликемия, хипотермия, повръщане, полиурия, намалена двигателна и секреторна функция на стомашно-чревния тракт, намалено слюноотделяне, понижено вътреочно налягане, мидриаза, повишена агрегация на тромбоцити, понижен синтез на стероидни хормони. Хипергликемията е последица от директното инхибиране на производството на инсулин от бета-клетките на островчетата на Лангерхаган от панкреаса, като степента му зависи от дозата. Полиурия се свързва с инхибиране на производството на антидиуретичен хормон и увеличаване на гломерулната филтрация (Adams 1). Според Pascoe (2009) този ефект може да играе отрицателна роля при хиповолемичните животни, но все още няма достатъчно данни за това. Повръщането е често усложнение при кучета и особено при котки, което обикновено се наблюдава след интрамускулно приложение на алфа2 агонист (Vainio, 1989; Haskins et al., 1986;). При кучета, няколко часа след употребата на ксилазин, може да се развие остра експанзия на стомаха, някои породи са особено предразположени към това, включително басет, Велики датчани и сетери. Повишеното натрупване на газове в стомаха и червата може да повлияе на интерпретацията на резултатите от различни диагностични изследвания (Adams, 2001).
Алфа-2 адреноагонистите се използват както като независими лекарства за седация и аналгезия, така и в комбинация с други лекарства за седация, индукция и / или поддържане на анестезия. При системна употреба, лекарствата се прилагат интравенозно в болус или като постоянна инфузия. Постоянна интравенозна инфузия на алфа2 агонисти в много малки дози може да се използва за осигуряване на дълготраен седативен, аналгезионен и анксиолитичен ефект. При котки еднократно интрамускулно инжектиране на медетомидин при доза от 80 mcg / kg или дексмедетомидин 40 mcg / kg позволява минимално инвазивни процедури като рентгенови лъчи, лъчетерапия, абсцес дисекция, оформяне и др. същото проучване показва, че когато се използват в моно режим, дори при високи дози, алфа2-агонистите не са подходящи за по-инвазивни манипулации, като кастрация, ларингоскопия или дори миене на зъби (Granholm, 2006). Kuo et al. (2004) показват, че добавянето на буторфанол или хидроморфон към медетомидин позволява повишаване на нивото на аналгезия и нивото на седация без увеличаване на страничните ефекти върху сърдечно-съдовата система при кучета. Съществено увеличаване на седацията със сравнително малки промени в сърдечно-съдовата система също е доказано, когато се прилага едновременно с минимални дози медетомидин (1 μg / kg) с буторфанол (0.1 mg / kg) (Girar et al., 2010). Ултра-малки дози от високо селективни алфа2-агонисти могат да се използват за постоперативно облекчаване на болката в комбинация с опиоиди, както и за облекчаване на възбуда и дисфория при кучета и котки (Lemke, 2004). Намаляване на минималната алвеоларна концентрация на изофлуран с 18% и с 59% се демонстрира с инфузия с дексмедетомидин в дози съответно 0,5 µg / kg / h и 3 µg / kg / h (Pascoe et al., 2006). По време на анестезия с изофлуран при кучета с инфузия с дексмедетомидин, кардиореспираторният ефект на дексмедетомидин е по-слабо изразен, отколкото при анестезия с пропофол (Lin, 2008). Алфа-агонистичната анестезия с кетамин се характеризира с бърза и обикновено тиха индукция, добра мускулна релаксация и аналгезия, което позволява много инвазивни манипулации. Редица проучвания показват, че кетамин частично намалява брадикардията и промените в ЕКГ в резултат на действието на алфа2 агонисти при кучета (Haskins et al., 1986; Moens and Fargetton (1990), намалява вероятността от повръщане, когато се прилага алфа2-адреноагонисти в зависимост от дозата котки (Verstegen et al., 1990) Същото проучване потвърждава по-ранни данни за повишена респираторна депресия с увеличаване на дозата на кетамин на фона на алфа-2 агонисти.
При епидурално и субарахноидно администриране на алфа2-агонисти се развива аналгезия, медиирана от активиране на пресинаптични и постсинаптични алфа2-адренергични рецептори, разположени в гръбначния стълб на гръбначния мозък. Според Campagnol et al. (2007), епидуралното приложение на дексмедетомидин при кучета дава допълнителен аналгетичен ефект, което води до намаляване на минималната алвеоларна концентрация на изофлуран. Rector et al. (1997) показват, че епидуралното приложение на ксилазин към кучета намалява повече реакцията към стимулиране на соматичната болка, отколкото отговорът на висцералната стимулация. Въпреки това, често при епидурално приложение на алфа2-агонисти се наблюдават същите отрицателни кардио-респираторни ефекти, както при системно приложение. Vesal et al. (1996), показват, че при кучета постоперативната аналгезия след епидурално приложение на медетомидин е сравнима с тази след епидурално приложение на оксиморфон, но е съпроводена с брадикардия, при някои животни се наблюдава атриовентрикуларна блокада от 2-ра степен. В друго проучване при кучета добавянето на медетомидин към морфин само леко подобрява качеството на епидуралната аналгезия след операции в областта на колянната става в сравнение с морфина самостоятелно (Pacharinsak, 2003). По този начин мястото на алфа2-агонистите като лекарства за епидурална / субарахноидна анестезия / аналгезия все още не е определено.
Продължителността на действие на различни алфа2-агонисти варира, но всички те имат доста дълготраен ефект. Обаче, действието на алфа2-агонистите може да бъде спряно чрез въвеждането на специфични алфа2-адренорецепторни антагонисти, като атипамезол и йохимбин, които водят до бързо обръщане на кардио-респираторните ефекти, но също така премахват седация и аналгезия. Йохимбинът е по-малко селективен и по-малко специфичен алфа2-антагонист и неговото използване често причинява възбуда, следователно, използването на по-селективен и високо специфичен атипамезол се счита за предпочитано (Lammintausta, 1991). Възможно е алфа2-антагонистите от ново поколение скоро да се появят в клиничната практика, да не проникват през ВВВ и да имат само периферен ефект. Неотдавнашно проучване показа, че тези лекарства могат да намалят негативните ефекти на дексмедетомидин върху сърдечно-съдовата система, без съществено да повлияят нивото на седация (Honkavaara et al., 2009).
Според инструкциите за лекарства, принадлежащи към групата на алфа2-адреноагонистите, употребата им при животни със заболявания на сърдечно-съдовата система е противопоказана. Това обаче не е в съответствие с факта, че в хуманната медицина тези лекарства са изследвани специално за сърдечни пациенти. Хората активно изучават три лекарства - клонидин, мивазерол и дексмедетомидин. Фокусът беше върху кардиопротективните свойства на алфа2-агонистите. Така, няколко проучвания показват, че пациентите, които са получавали клонидин в предоперативния период, са по-малко склонни да претърпят миокардна исхемия. Друго проучване, при което пациентите продължават да получават лекарството по време на операцията и няколко дни след това, 30-дневната и 2-годишната преживяемост в клонидиновата група са по-високи в сравнение с плацебо. Редица изследвания показват, че периоперативната инфузия на мевазерол при пациенти с коронарна болест на сърцето не само намалява честотата на миокардната исхемия, но и намалява броя на усложненията и подобрява изхода в следоперативния период. Инфузията на дексмедетомидин по време на операцията помага да се избегнат епизоди на тахикардия и повишаване на кръвното налягане, но това обикновено увеличава количеството на инфузията и броя на вазопресори (Fleisher, 2009). Поради неяснотата на действието на алфа2-агонистите, се смята, че те не трябва да се използват (или да се използват с повишено внимание) при животни със сериозни системни заболявания. Възможно е с появата на нови научни данни тази позиция да бъде преразгледана.
СПРАВКА
1. Adams H.R. Ветеринарна фармакология и терапия. 8-мо издание. Blackwell Publishing Professional, стр.313-424, 2001
2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Сърдечно-белодробни ефекти на интравенозна инфузия на гуайфенезин, кетамин и ксилазин при кучета. Am J Vet Res, Vol 46, No. 9, септември 1985 г.
3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T., et al. Ефекти на епидуралното приложение на дексмедетомидин върху минималната концентрация на изофлуран при кучета. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.
4. Картър Дж. Vet Anaest Analg, том 37, брой 3, стр.197–206, май 2010 г.
5. Fleisher L.A. Базираната на доказателства практика на анестезиологията, второ издание. Elsevier Health Sciences, стр. 240-243, 2009
6. GirardN.M., Leece E.A., Cardwell J.M., Adams V.J., Brearley J.C. Ефектите на ниска доза медетомидин и буторфанол самостоятелно и в комбинация. Vet Anaest Analg, Vol 37, Issue 1, p. 1–6, януари 2010 г.
7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Оценка на дексмедетомидин или медетомидин при говеда и тяхното обръщане с атипамезол. Vet Anaest Analg, Vol 33, 214–223, 2006
8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Сърдечносъдови ефекти след епидурално инжектиране на ксилазин в изофлуран-анестезирани кучета. Vet Surg. 24 (3): 283-9, май-юни 1995 г.
9. Hammond R.A., G.C.W. Англия. Ефектът на премедикация на медетомидин върху индукцията на пропофол и инфузионната анестезия при кучето. Vet Anaest Analg, Vol 21, Issue 1, p.24-28, July 1994
10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Ксилазин и ксилазин-кетамин при кучета. Am J Vet Res, Vol 47, No. 3, март 1986 г.
11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Ефектите на L-659,066, а2-адренорецепторен антагонист на периферна, върху дексмедетомидин-индуцирана седация и брадикардия при кучета. Vet Anaest Analg, Vol 35, 409–413, 2008
12. Kästner S.B.R. А2-агонисти при овце: преглед. Vet Anaest Analg, Vol 33, 79–96, 2006
13. Kuusela Е., Raekallio M., Anttila М., Falck I., Molsa S., Vainio O. Клинични ефекти и фармакокинетика на медетоидин и неговите енантиомери при кучета. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000
14. Lammintausta R. Алфа-2 адренергичните лекарства във ветеринарната анестезия. Vet Anaest Analg, Vol 18, Допълнение към издание s1, p. 3–8, август 1991 г.
15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Кардиопулмонална оценка на медетомидин хидрохлорид при котки. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001
16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Доплерови ехокардиографски ефекти на медетомидин върху динамичната обструкция на тракта на изходящия тракт на лявата камера при котки. J Am Vet Med Assoc. 1, 221 (9): 1276-81, ноември 2002г
17. Lemke K.A. Периперативно използване на селективни алфа-2 агонисти и антагонисти при малки животни. Can Vet J. 45 (6): 475-480, юни 2004 г.
18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Скоростта на дексмедетомидин 24 часа по време на и след анестезия с пропофол или изофлуран при кучета. Vet Anaest Analg, Vol 35, 141–153, 2008
19. Mizobe Т., Maze M. a2-адренорецепторни агонисти и анестезия. Международна клиника за анестезиология: - Vol 33 - Issue 1 - ppg 81-102, Winter 1995
20. Moens Y., Fargetton X. Сравнително проучване на анестезия с медетомидин / кетамин и ксилазин / кетамин при кучета. Vet Rec, 127 (8 декември), 567-571, 1990
21. Pacharinsak, C., Greene, S.A., Keegan, R.D., et al. Постоперативна аналгезия при кучета, получаващи епидурален морфин плюс медетомидин. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003
22. Pascoe, P.J., Raekallio, M., Kuusela, E., McKusick, B., Granholm, M.D. Vet Anaest Analg, Vol 33, Issue 2, pages 97-103, March 2006
23. Pascoe P.J. Употреба на опиоиди и агонисти на алха-2 в гериатрични пациенти. Пролетна среща на AVA, март 2009 г., Хелзинки
24. Pypendop B.H. и Verstegen J.P.. Хемодинамични ефекти на медетомидин при кучето: доза от изследване за титруване. Veterinary Surgery, 27, 612-622, 1998
25. Ректор Е., Ото К., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Оценка на антинефизията след анестезия с изофлуран. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, януари 1997
26. Sabbe, M.B., Penning, J.P., Ozaki, G.T., Yaksh, T.L. Спинално и системно действие на алфа 2 рецепторния агонист дексмедетомидин при кучета. Антиноцицепция и отговор на въглероден диоксид. Анестезиология. 80 (5): 1057-72, май 1994
27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Сравнение на клиничната програма за медетомидин / кетамин и ксилазин / кетамин. Vet Rec 127, 424-426, 1990
28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Постоперативно прилаган епидурално и интрамускулно, а медетомидин се прилага епидурално: сравнително клинично проучване. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996
29. Virtanen R. Фармакологични профили на медетомидин и неговия антагонист, атипамезол. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989
Резюме:
Алфа2-адренергични лекарства, използвани във ветеринарната анестезия
Алфа2-адренергичните агонисти, като ксилазин, медетомидин и други, се използват широко във ветеринарната анестезия поради техните анксиолитични, седативни и антиноцицептивни свойства. Те се използват самостоятелно като седативни / аналгетични средства, комбинирани с други анестетични средства, или администрирани като инфузии с постоянна скорост. Въпреки че е използване на агонисти, е имало неблагоприятни свързани сърдечно-съдови ефекти, които имат повишена системна съдова резистентност, брадикардия, намалена сърдечна автоподвижност, хипер- и хипотензия. Доказано е, че може да се използва в човешкото тяло. Например, има много въпроси, които могат да бъдат взети. В настоящия преглед ще се опитаме да оптимизираме експлоатацията на тези лекарства.